Анотація до роботи:

Сирова Г.О. “Антистресова активність блокаторів ренін-ангіотензинової системи”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Національний фармацевтични університет

МОЗ України, Харків, 2004.

Дисертація присвячена експериментальному вивченню впливу інгібіторів
ренін-ангіотензинової системи в умовах гострого емоційного стресу (конфлікт аферентних подразнень) на функціональні та структурні параметри лабораторних тварин. В експерименті показано, що одноразове внутрішньошлункове введення каптоприлу (5 мг/кг), еналаприлу (5 мг/кг), лозартану (5 мг/кг) на другий день моделювання емоційного стресу за 1-2 години до закінчення стресування, що відповідало їх фармакокінетичним особливостям, забезпечує виражений антистресовий ефект з боку центральної нервової системи, серцево-судинної системи, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, вегетативної регуляції та окислювального метаболізму. На цій підставі обгрунтовано можливість застосовання досліджуваних препаратів при захворюваннях серцево-судинної системи стресового генезу.

Показано, що при комбінованому призначенні вивчених препаратів з іншими

антигіпертензивними засобами: центрально діючим клофеліном, бета-адрено-блокатором анаприліном, блокатором кальцієвих каналів верапамілом і міотропним

спазмолітиком дибазолом – можна розраховувати не тільки на потенціювання анти-гіпертензивного ефекту, але й на захист від їх загальнотоксичної дії.

У дисертації зроблено теоретичне узагальнення й наведено нове вирішення наукової задачі щодо фармакологічного захисту організму від ушкоджуючої дії емо-ційно-стресових факторів і попередження розвитку артеріальної гіпертензії стре-сового генезу за допомогою антигіпертензивних препаратів каптоприлу, ена-лаприлу, лозартану, в яких уперше експериментально показана наявність антистресових властивостей.

1. Каптоприл (5 мг/кг, одноразово внутрішньошлунково) знижує артеріальний тиск в однаковій мірі в інтактних та стресованих щурів (на 20,5 % та 19 % відповідно); відновлює порушені за умов емоційного стресу сумаційну здібність, емоційно-поведінкову та мнестичну діяльність центральної нервової системи, відновлюючи й клітинну структуру головного мозку; захищає інтегральні показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи від стресових порушень та від-новлює функціональну активність та морфологічну будову наднирникових залоз; нормалізує тонус симпато-адреналової системи (рівень норадреналіну), а також холінергічної регуляції (активність холінестерази), нормалізуючи ці показники як в сироватці крові, так і в мозку; проявляє тенденцію до відновлення рівноваги між процесами перекисного окислення ліпідів (дієнові кон’югати і продукти, які реагують з 2-тіобарбітуровою кислотою) і активністю ферментів антиоксидантної системи (супероксиддисмутаза, каталаза).

2. Еналаприл (5 мг/кг, одноразово внутрішньошлунково) знижує артеріальний тиск в середньому на 19,5 % у інтактних щурів порівняно з нормою і на 26 % у стресованих щурів порівняно з контролем; за умов стресу препарат нормалізує розташування сегменту S-T на електрокардіограмі; із показників центральної нервової системи відновлює горизонтальну рухливу активність, уринацію та змен-шує дефекацію у “відкритому полі”; нормалізує інтегральні показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи. Не зменшує гіпертрофію наднирникових залоз та різко знижує підвищені за умов емоційного стресу функціональні показники кортикостероїдогенезу і знижує до норми адрено- та холінергічну регуляцію; відновлює оксидативну рівновагу такими ж шляхами, що й каптоприл. Серед патоморфологічних змін у центральній нервовій системі та органах гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи головним є спазмолітичний ефект, від якого залежить клітинна перебудова.

3. Лозартан (10 мг/кг, одноразово внутрішньошлунково) знижує артеріальний тиск в інтактних щурів у середньому на 6,5 % проти норми і на 21 % нижче впливу емоційного стресу; на фоні емоційного стресу на електрокардіограмі відновлює частоту серцевих скорочень та наближує сегмент S-T до ізоелектричної лінії; виразно гальмує центральну нервову систему за всіма вивченими показниками; нормалізує інтегральні показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, відновлює стан наднирникових залоз, нормалізує вегетативну рівновагу, впливаючи більше на рівень катехоламінів, ніж на активність холінестерази як у крові, так і в

головному мозку; оксидативний стрес зменшується шляхом гальмування процесів перекисного окислення ліпідів у крові й в мозку (гіпоталамус) та збереження активності супероксиддисмутази і каталази у вивчених тканинах на рівні
емоційного стресу або контролю.

4. Ренін-ангіотензинова система, як складова частина стрес-стимульованої системи організму, реагує на емоційний стрес збільшенням рівня ангіотензину-І в сироватці крові і в головному мозку; встановлено тісний кореляційний зв’язок між рівнем ангіотензину-І та деякими функціональними показниками; під впливом досліджуваних інгібіторів ренін-ангіотензинової системи та препарата порівняння феназепама кількість тісних зв’язків відновлюється.

5. Усі досліджені препарати проявляють антистресову дію, яка відповідно до кількісної оцінки використаними в роботі методами складає у каптоприла 4; 5 та 18 балів, в еналаприла – 4; 5 і 7 балів, у лозартана – 8; 10 та 27 балів. Антистресова активність препарату порівняння феназепаму складає 5; 5 та 31 бали, що дає змогу більш активним і близьким до нього визначити блокатор ангіотензинових рецепторів лозартан.

6. Найбільш загальними механізмами антистресової дії інгібіторів ренін-ангіотензинової системи слід вважати нормалізацію функцій гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи і вегетативної регуляції, а для лозартану – ще й окислювальний метаболізм. Патогенетичною основою їхньої захисної дії є судинорозширювальний ефект в різних тканинах.

7. Каптоприл, еналаприл, лозартан не впливають на клінічні прояви гострої токсичності, не змінюють її параметрів в дослідах з клофеліном; модулюють у незначних межах показники гострої токсичності анаприліна, верапаміла та дибазо-ла, але незалежно від механізмів гіпотензивної дії цих препаратів подовжують термін загибелі тварин, тобто захищають їх від гострої медикаментозної інтокси-кації.

Публікації автора:

1.Сирова Г.О. Центральні ефекти інгібіторів ренін-ангіотензинової системи при емоційному стресі в експерименті // Ліки. – 2003. - № 3-4. – С.65-68.

2.Сирова Г.О. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на показники вегето-медіаторної регуляції при емоційному стресі в експерименті // Вісник фар-мації. – 2003. – № 4(36). – С.99-103.

3.Сирова Г.О. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на процеси пе-рекисного окислення ліпідів при емоційному стресі в експерименті // Клінічна фар-

мація. -–2003. – Т.7, №4. – С.28-30.

4.Сирова Г.О. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на гостру токсичність антигіпертензивних засобів з різними механізмами фармакологічної дії // Медична хімія. – 2003. – Т.5, № 4. – С.97-100.

5.Киричок Л.Т., Сирова Г.О., Горбач Т.В. Участь ренін-ангіотензинової сис-теми в механізмі антистресової дії її фармакологічних коректорів // Фармацевтичний

журнал. –2004. - № 2. – С.102-103; (особисто здобувачем сплановано алгоритм про-ведення досліджень, здійснено експеримент, проаналізовано результати, зроблено висновки, написано статтю).

6.Пат. 67614 А, Україна, МПК А61К 31/00. Речовина, що має антистресові вла-

стивості / Киричок Л.Т., Сирова Г.О., Звягінцева Т.В. – № 20031110084; заявл. 10.11.2003; опубл. 15.06.2004. – Бюл. № 6.

7.Сыровая А.О. Гипотензивное действие ингибиторов ренин ангиотензиновой

системы при эмоциональном стрессе в эксперименте // Материалы научно-прак-тической конференции «Лекарства – человеку». – Х.: Изд-во НФаУ. – 2002. – Т. XVII, № 1. – С.364-367.

8.Киричек Л.Т., Череватов Б.Г., Горбач Т.В., Сыровая А.О. Экспериментальное обоснование и клиническое изучение возможности применения ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца // Експериментальна і клінічна медицина. – 2002. - № 4. – С.28-31; (особисто здобувач приймав участь в експерименті; написано статтю).

9. Киричек Л.Т., Звягинцева Т.В., Шлотгауер Н.Р., Сыровая А.О. и др. Кардио- и стресс-протекторные свойства лекарственных средств коррекции сердечно-сосу-дистых нарушений эмоционально-стрессового генеза в эксперименте // Экспериментальная и клиническая медицина. – 2003. – № 2. – С.75-78; (особисто здобувачем проведено узагальнення результатів досліджень, написано статтю).

10.Щербакова Н.Р., Ганзий Т.В., Ананько С.Я., Киричек Л.Т., Кратенко А.С., Сыровая А.О. Фармакологическая коррекция работы сердца и уровня артериального давления при экспериментальном стрессе // Материалы международной научно-практической конференции «Лекарства – человеку». – Х.: Изд-во НфаУ. – 2000. – С.104-105.

11.Сыровая А.О., Киричек Л.Т. Фармакологическое обоснование анти-стрессового действия средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Вчені Украї-

ни – вітчизняній фармації”. – Х.: Вид-во НФаУ. – 2000. – С.319-320.

12.Сирова Г.О. Вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи на гостру ток-сичність дибазолу // Тези доповідей ІІ Національного з’їзду фармакологів України “Фармакологія 2001 – крок у майбутнє”. – Дніпропетровськ. ТОВ “Видавничий дім “Авіцена””. – 2001. – С.220.

13.Сирова Г.О. Взаємодія інгібіторів ренін-ангіотензинової системи з бета-адреноблокатором анаприліном в експерименті // Збірник тез конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття». Х.: Вид-во ХДМУ. – 2002. – С.39.

14.Сирова Г.О. Експериментальне обгрунтування спільного використання ін-гібіторів ренін-ангіотензинової системи з блокатором кальцієвих каналів ве-рапамілом // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній прак-

тиці». Вінниця: Вид-во Вінницький державний медичний університет ім.М.І.Пирогова.– 2002.- С.213-214.

15.Киричек Л.Т. , Щербакова Н.Р., Ананько С.Я., Сыровая А.О. и др. Антистрессовые свойства фармакологических корректоров системы гуморальной регуляции гемодинамических функций организма // Материалы IV Всеукраинской научно-практической конференции (с международным участием) «Новое в кли-нической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов». – Х. – 2002. – С.236.

16.Сыровая А.О. Нейро-гуморальные механизмы антистрессового действия ин-гибиторов ренин-ангиотензиновой системы // Тези Всеукраїнської наукової кон-ференції студентів, аспирантів, клінічних ординаторів “Стрес, шок, термінальні ста-ни”. – Донецьк. – 2003. – С.31.

17.А.О.Сыровая. Стресспротекторная активность в политропном спектре фар-макологического действия эналаприла // Матеріали IV Української науково-прак-тичної конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології “Актуальні пи-тання фармакології”.-Вінниця.-2004.-№ 3.- С.122-125.