Анотація до роботи:

Торянік Е.Л. Похідні 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти – потенційні антигіпоксанти з антиоксидантними властивостями. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05. – фармакологія. - Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2006.

Дисертацію присвячено виявленню в ряду 23 похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти сполук з антигіпоксичними та антиоксидантними властивостями та поглибленому вивченню найбільш ефективної речовини за умов in vivo.

За результатами визначення ефективності на моделі гострої гіпоксичної гіпоксії у мишей для поглибленого вивчення відібрано найбільш активну сполуку (під умовною назвою «оксоіндолін»), визначено її середньоефективну та середньолетальну дози за різних шляхів введення. Встановлено, що оксоіндолін у дозі 18,6 мг/кг (ЕД₅₀) при одноразовому профілактичному введенні за умов гемічної, нормобаричної, гіпобаричної та гістотоксичної гіпоксій (білі миші) вірогідно подовжує тривалість життя тварин у 3; 3,5; 3,1; та 4,25 рази відповідно, і в цьому відношенні не поступається препарату порівняння мексидолу, а за широтою терапевтичної дії у 29,7 разів перевершує препарат порівняння. Крім того, за умов in vitro оксоіндолін проявляє виразну антирадикальну і антиокислювальну активність. Антигіпоксичні та антиоксидантні властивості оксоіндоліну підтверджено на моделі емоційно-больового стресу у щурів. Встановлено, що введення за цих умов оксоіндоліну (внутрішньошлунково у дозі 18,6 мг/кг щодоби протягом 3 діб) призводить до нормалізації показників ЕКГ, зниження рівня процесів ПОЛ у міокарді та крові; збільшення утилізації енергії макроергічного зв’язку міокардіальними клітинами, що, в цілому, покращує скоротливу функцію серцевого м’яза.

В роботі експериментально обґрунтовується доцільність використання нового аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти як антигіпоксанта з антиоксидантними властивостями.

1. ЛД₅₀ 23 нових похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти (внутрішньошлункове введення білим мишам) коливається в межах від 400 мг/кг до 3750 мг/кг маси тіла тварин, що дозволяє, згідно класифікації К.К. Сидорова, віднести сполуки до малотоксичних та відносно безпечних речовин, тобто до V-VI класу токсичності.

2. Встановлена залежність «структура-антигіпоксична дія» в ряду похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, яка зумовлена природою, положенням замісника і структурою радикалу. Введенням метильної групи в бензильний радикал збільшує антигіпоксичну активність речовин.

3. На етапі скринінгу виділена найбільш активна та найменш токсична сполука (умовна назва оксоіндолін), яка в умовах гемічної, нормобаричної, гіпобаричної та гістотоксичної гіпоксії (білі миші) у дозі 18,6 мг/кг (одноразове внутрішньошлункове введення) вірогідно подовжує тривалість життя тварин у 3; 3,5; 3,1 та 4,25 рази, відповідно, і в цьому відношенні не поступається препарату порівняння мексидолу, що свідчить про наявність у сполуки значних антигіпоксичних властивостей. За широтою терапевтичної дії оксоіндолін в 29,7 разів перевищує мексидол.

4. Оксоіндолін проявляє виражену антирадикальну і антиокислювальну активність за умов in vitro: на 56% інгібує перетворення адреналіну в адренохром, не поступаючись препарату порівняння – відновленому глутатіону, на 66% зменшує рівень ТБК-активних продуктів у модельній системі ліпопротеїдів яєчного жовтка; на моделі взаємодії із стабільним радикалом дифенілпікрилгідразину перевершує антирадикальну активність мексидолу, але поступається іонолу у еквімолярних концентраціях.

5. За умов емоційно-больового стресу оксоіндолін при профілактичному введенні (18,6 мг/кг одноразово внутрішньошлунково) за 2 год до початку експерименту попереджує, а при лікувальному введенні (внутрішньошлунково щодоби протягом 3 діб) нормалізує показники електрокардіограми, знижує рівень первинних, вторинних та кінцевих продуктів вільнорадикального окислення у гомогенатах серцевого м’яза та крові (на 50 – 70 %) у порівнянні з контрольною групою тварин; сприяє підвищенню більш ніж у 2 рази супероксиддисмутазної активності; збільшує утилізацію енергії макроергічного зв’язку міокардіальними клітинами, не викликаючи виснаження запасів макроергів (S АТФ+АДФ+АМФ підвищується на 35% у порівнянні з показниками у тварин без лікування); у 1,7 разів збільшує активність Са²⁺-залежної АТФ-ази, що, в цілому, покращує скоротливу функцію серцевого м’яза.

6. Оксоіндоліну притаманні супутні ефекти: антиексудативний (вірогідно зменшує запальний набряк у мишей стосовно контролю на 51,1%, практично не поступаючи вольтарену), діуретичний (на рівні гіпотіазиду) і антимікробний (інгібує зростання S. aureus, E. coli, B. subtilis, P. aeruginosa та сприяє більш доброякісному перебігу генералізованої гнійної інфекції).

7. У хронічному експерименті оксоіндолін, застосований внутрішньошлунково у дозах 18,6 мг/кг (ЕД₅₀), 5 ЕД₅₀ (93 мг/кг) і 10 ЕД₅₀ (186 мг/кг) протягом 6 місяців, не справляє негативного впливу на функціональний стан центральної нервової системи, діяльність серцево-судинної системи, функції печінки та нирок, не змінює морфологічний склад периферичної крові.

Публікації автора:

1. Пошук серед похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти сполук з діуретичною дією / Торянік Е.Л., Шевцов І.І., Березнякова М.Є., Болотов В.В., Колісник С.В. // Клінічна та експериментальна патологія. – 2005. – Т.ІV, №3. – С.95-97 (дисертантом проведено експериментальні дослідження щодо амідів 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, підготовлено матеріал до друку).

2. Порівняльна оцінка антигіпоксичної активності аміду і ефіру в ряду нових похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти / Торянік Е.Л., Шевцов І.І., Березняков В.І., Колісник С.В. // Клінічна та експериментальна патологія. – 2005. – Т. ІV, №4. – С.83-85 (дисертантом проведено експериментальні дослідження щодо амідів 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, статистичне опрацювання результатів).

3. Антиоксидантна активність нового похідного 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти / Торянік Е.Л., Березнякова М.Є., Шевцов І.І., Болотов В.В., Колісник С.В. // Проблеми екології та медицини. – 2005. – Т.9, №3-4. – С.14-16 (дисертантом проведено огляд літератури).

4. Фармакологічна дія аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти / Торянік Е.Л., Березнякова М.Є., Шевцов І.І., Болотов В.В., Колісник С.В. // Проблеми екології та медицини. – 2005. – Т.9, №5-6. – С.6-7 (дисертантом проведено експериментальні дослідження щодо амідів 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, статистичну обробку і аналіз отриманих результатів, підготовлено матеріал до друку).

5. Зв’язок «структура-дія-активність» в ряду похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти / Торянік Е.Л., Шевцов І.І., Березняков В.І., Колісник С.В. // Медична хімія. – 2006. - №1. – С.67-71. (дисертантом проведено дослідження щодо амідів 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, статистичне опрацювання результатів досліджень, підготовлено матеріал до друку).

6. Поиск веществ, влияющих на мочевыделительную функцию почек, среди производных 2-оксоиндолов / Торяник Э.Л., Березнякова М.Е., Болотов В.В, Шевцов И.И., Колесник С.В. // Мат. V Всеукр. науково-практ. конф. «Клінічна фармація в Україні». – Харків, 2005. – С.83.

7. Поиск субстанций, проявляющих антигипоксическую активность, в ряду производных 2-оксоиндолов / Торяник Э.Л., Березнякова М.Е., Болотов В.В., Шевцов И.И., Колесник С.В. // Мат. V Всеукр. науково-практ. конф. «Клінічна фармація в Україні». – Харків, 2005. – С.82.

8. Гостра токсичність похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти / Торянік Е.Л., Шевцов І.І., Колісник С.В., Березнякова М.Є., Болотов В.В. // Мат. VІ Національного з’їзду фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України». – Харків, 2005. – С.628.

9. Торянік Е.Л., Шевцов І.І. Антимікробна активність нових похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти // Мат. 68 итоговой науч.-практ. конф. молодых ученых «Актуальные проблемы клинической, экспериментальной, профилактической медицины и стоматологии». – Донецк, 2006. – С.141-142.

10. Торянік Е.Л., Шевцов І.І., Березняков В.І. Антигіпоксична активність нових похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти у різних вікових групах // Мат. наук. конф. молодих учених «Актуальні проблеми геронтології та геріатрії», присвяч. пам. акад. В.В. Фролькіса. – Київ, 2006. – С.221.

11. Торянік Е.Л., Березнякова М.Є. Вивчення скорочувальної функції серця при емоційно-больовому стресі // Мат. ІІІ Міжнарод. медико-фармац. конф. студентів і молодих вчених, присвяч. 20-річчю Чорнобильської аварії. – Чернівці, 2006. – Вип.8. – С. 217.

12. Торянік Е.Л., Березнякова М.Є. Вплив аміду – нового похідного 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти на органи та системи щурів в умовах хронічного експерименту // Мат. Науч. практ. конф. с междунар. участием «Лекарства – человеку». – Харьков, 2006. – С. 122-123.

13. Торянік Е.Л., Березнякова М.Є. Зміни Са²⁺-залежної АТФ-азної активності та вмісту аденінових нуклеотидів у серцевому м’язі при емоційно-больовому стресі // Мат. Х Міжнарод. медич. конгр. студ. і молодих вчених. – Харьков, 2006. – С. 90.