Анотація до роботи:

Канурний І.І. Стреспротективна активність глюкозиламонієвої солі заміщеної фенілантранілової кислоти. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за фахом 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології і токсикології АМН України, Київ, 2005.

Дисертація присвячена проведенню скринінгу стреспротективної активності серед похідних глюкозиламонієвих солей фенілантранілової кислоти з наступним вивченням їх стреспротективної дії в умовах моделей гострого, хронічного емоційного стресу, артеріальної гіпертензії.

Виявлено найбільш активну сполуку – Ди-D-(+)-глюкозиламонієву сіль 4-хлор-N-(3'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (англюсін), яка впливає на рівень АТ, що різко зростав при хронічному емоційному стресі. Введення англюсіну до початку стресу дозозалежно попереджало розвиток патологічних проявів стрес-реакції. Сполука має седативний ефект. Визначено ефективну стреспротективну дозу (20 мг/кг), що складає 1/250 від ЛД₅₀ і свідчить про досить велику широту фармакологічної дії англюсіну.

Англюсін відновлює рівень АТ у щурів з гіпертензією, знімає ефект гіперактивності симпатичної нервової системи, перешкоджає подальшому розвиткові патологічних процесів і сприяє нормалізації екстракардіальних і ауторегуляторних механізмів міокарда. Введення англюсіну знижує до норми добову екскрецію катехоламінів і відновлює до норми показники функціонування серцево-судинної системи.

Був вивчений вплив англюсіну на ЕЕГ у щурів з хронічним емоційним впливом. Біопотенціали реєструвалися в неокортексі, гіпокампі, гіпоталамусі і ретикулярній формації мозку. Був проведений кореляційний аналіз зв'язків частотного спектру біоелектричної активності між зазначеними вище структурами мозку і тривалим введенням англюсіну. Відновлення біоелектричної активності мозку під впливом англюсіну спостерігається на 15-у добу введення сполуки і за часом збігається з нормалізацією АТ і серцевої діяльності.

Ді-D-(+)-глюкозиламонієва сіль 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антраніло-вої кислоти проявляє нейрометаболічну дію. Ця сполука не впливає на інтактних тварин. Вивчена сполука діє на ЦНС зі стреспротективною активністю.

У дисертаційній роботі теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено, що сполука Ді-D-(+)-глюкозиламонієва сіль 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антранілової кислоти має стреспротективну активність.

1. Гострий емоційний стрес характеризується розвитком тріади Сел’є, а також вірогідним зниженням вмісту 11-ОКС у наднирниках (на 40%), підвищенням рівня цього кортикостероїда в плазмі крові (на 98%), зниженням вмісту аскорбінової кислоти у наднирниках (на 26%) і еозинофілів у крові (на 52,4%), підвищенням артеріального тиску (на 25%).

2. Наслідками тривалого емоційного стресу є стійка артеріальна гіпертензія (вірогідне підвищення АТ в середньому на 70 %); порушення скорочувальної здатності і електрогенеза (ЕКГ) міокарду; збільшення добової екскреції катехоламінів – адреналіну на 27 – 41 %, норадреналіну в 2,5 рази; дезорганізація біоелектричної активності неокортексу, гіпокампу, гіпоталамусу, ретикулярної формації і порушення кореляційних взаємин цих структур мозку.

3. Ефективна стреспротективна доза Ді-D-(+)-глюкозиламонієвої солі 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антранілової кислоти при внутрішньошлунковому введенні – 20 мг/кг, що складає 1/250 від ЛД₅₀. Досліджувана сполука відноситься до малотоксичних речовин: ЛД₅₀ при внутрішньошлунковому введенні у мишей дорівнює 5200 мг/кг, у щурів – 4800 мг/кг.

4. Двократне введення Ді-D-(+)-глюкозиламонієвої сілі 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антранілової кислоти білим щурам за добу і годину до гострого емоційного стресу попереджає розвиток тріади Сел’є, зсуви вмісту 11-ОКС у наднирниках і плазмі крові, кількісні зміни вмісту аскорбінової кислоти в наднирниках і еозинофілів у крові.

5. Ді-D-(+)-глюкозиламонієва сіль 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антранілової кислоти має седативну дію при відсутності транквілізуючого та снотворного ефекту.

6. Тривале введення Ді-D-(+)-глюкозиламонієвої солі 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антранілової кислоти білим щурам (протягом 5-20 діб) при хронічному емоційному стресі знижує артеріальний тиск до вихідного рівня (10-15 доба), нормалізує показники електрокардіографії (15-20 доба), відновлює добову екскрецію катехоламінів до рівня контрольних тварин (10 доба).

7. Ді-D-(+)-глюкозиламонієва сіль 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антранілової кислоти при тривалому введенні білим щурам (5, 10, 15, 20 діб) нормалізує біоелектричну активність мозку за даними електроенцефалографії (20 доба), дезорганізовану під впливом хронічного емоційного стресу, а також кореляційні зв'язки частотного спектру електроенцефалограми між неокортексом, гіпокампом, гіпоталамусом, ретикулярною формацією.

8. У інтактних білих щурів та мишей Ді-D-(+)-глюкозиламонієва сіль 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антранілової кислоти не викликає змін: не впливає на біоелектричну активність мозку і міокарда, не змінює рівень артеріального тиску і частоту серцевих скорочень, не впливає на показники тріади Сєл’є і добову екскрецію катехоламінів з сечею.

9. Одночасний збіг фармакологічних ефектів досліджуваної сполуки на біоелектричну активність мозку при емоційному стресі, добову екскрецію катехоламінів і показники функціонування серцево-судинної системи дає підстави для висновку про те, що Ді-D-(+)-глюкозиламонієва сіль 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антранілової кислоти відноситься до речовин центральної дії зі стреспротективною активністю.

Публікації автора:

1. Канурный И.И. Результаты скрининг исследований производных Д-(+)-глюкозамина при эмоциональной гипертензии в эксперименте // Український вісник психоневрології. – 1999. – Т.7, Вип. 2 (20). – С. 105 – 108.

2. D-(+)-глюкозиламонієві солі заміщених N-фенілантранілової кислоти, 9-(карбоксифенил) аміноакридину, синтез та біологічна активність / А.О. Ткач, О.О. Павлій, С.Г. Ісаєв, І.І. Канурний, І.А. Зупанець // Фармацевтичний журнал. – 2001. – №3. – С. 59 – 63. (Особистий внесок здобувача: вивчення гострої токсичності, гіпотензивної активності, аналіз та узагальнення результатів, участь у написанні статті).

3. Канурний І.І. Вплив Ді-D-(+)-глюкозиламонієвої солі 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антранілової кислоти на електричну активність мозку щурів з експериментальною емоційною артеріальною гіпертензією // Вісник фармації. – 2003. – №4 (36). – С. 111 – 115.

4. Канурний І.І. Динаміка показників електрокардіограми при експериментальній емоційній артеріальній гіпертензії під впливом Ді-D-(+)-глюкозиламонієвої солі 4-хлор-N-(3’-карбоксифеніл) антранілової кислоти // Клінічна фармація. – 2003. – Т.7, №2. – С. 46 – 50.

5. Ivan Kanurniy. Pharmacological Correction of Emotional Hypertension // Abstracts of the XI World Congress of Psychiatry. – Hamburg, 1999. – P. 248.

6. Гіпотензивна активність D-(+)- та Ди-D-(+)глюкозиламонієвих солей N-фенілантранілових кислот / О.О. Павлій, І.І. Канурний, С.Г. Ісаєв, О.І. Павлій // Вчені України – вітчизняній фармації: Мат. наук.-практ. конф. – Харків, 2000. – С. 33 – 34 (Особистий внесок здобувача: вивчення гострої токсичності, гіпотензивної активності, аналіз та узагальнення результатів, участь у написанні статті).