Анотація до роботи:

Нестерова Н.О. Синтез, фізіко-хімічні та біологічні властивості похідних 4-гідразинохіназоліна. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. - Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, Київ, 2005.

Дисертацію присвячено спрямованому пошуку біологічно активних речовин серед похідних 4-гідразинохіназоліну з використанням віртуального, високоефективного фармакологічного скринінгу і традиційного органічного синтезу, встановленню їх будови, вивченню квантово-хімічних характеристик, фізико-хімічних властивостей, з'ясуванню впливу структурних особливостей на хімічні перетворення, вивченню антиоксидантної, протиішемічної, протисудомної, антиамнестичної, протимікробної та протиракової активності.

Розроблено препаративні методи синтезу N-(R-бензиліден-, R-нафтиліден-, антраліден-)-, N-[2-R-3-(R-феніл)-аліліден]-, N-[(5-R-фуран-2-іл)-метилен]-, N-[3-(5-R-фуран-2-іл)-аліліден]-, N-[1-алкіл- (1-R-феніл-, 1-R-нафтил)етиліден]-, N-[1-R-5-(6,7)-R¹-ізатиніліден]-N-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів, похідних [(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот і продуктів їх перетворень.

Будова синтезованих сполук підтверджена фізико-хімічними методами (УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопія, мас-спектрометрія та рентгеноструктурний аналіз), а їх чистота та індивідуальність контролювалась тонкошаровою хроматографією та хромато-мас-спектрометрично.

В результаті фармакологічного скринінгу виявлений N-(фенілаліліден)-N-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразин, який запропоновано як високоефективний церебропротективний засіб для поглиблених досліджень. Для зазначеної сполуки розроблені фізико-хімічні методи тотожності, чистоти та методика кількісного визначення.

1. Запропоновано стратегію спрямованого пошуку біологічно активних речовин з використанням віртуального, високоефективного та традиційного фармакологічного скринінгу і проведено синтез N-(R-бензиліден-, R-нафтиліден-, антраліден-)-, N-[2-R-3-(R-феніл)аліліден]-, N-[(5-R-фуран-2-іл)-метилен]-, N-[3-(5-R-фуран-2-іл)-аліліден]-, N-[1-алкіл- (1-R-феніл-, 1-R-нафтил)етиліден]-, N-[1-R-5(6,7)-R¹-ізатиліден]-N-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів, похідних [(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот та продуктів їх перетворень, для яких розроблені препаративні методи одержання, встановлена будова, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості.

2. За допомогою квантово-хімічних розрахунків, вивчення спектральних характеристик (УФ-, ІЧ-, ПМР-спектри) 4-гідразинохіназоліну та модельних сполук доведена та обгрунтована їх гідразино-гідразонна таутомерія.

3. Вперше за допомогою фізико-хімічних методів (УФ-, ІЧ-, ПМР- та мас-спектрів) та рентгеноструктурного аналізу доведено, що N-арил-(гетарил)іденгідразино-хіназоліни у кристалічному стані, а також у більшості розчинниках існують як гідразони 3,4-дигідрохіназоліну та анти-транс-ізомери.

4. Встановлено, що для N-[2-R-3-(R-феніл)аліліден]-N-(3Н-хіназолін-4-іліден)-гідразинів та 4-(R-феніл)-2-[(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]бут-3-єнових кислот характерна геометрична ізомерія. Енергія взаємопереходу ізомерів незначна і дані сполуки у кристалічному стані, розчинниках та газовій фазі існують як суміш геометричних ізомерів.

5. Встановлено, що дикарбонільні сполуки та ацилоїни у реакціях конденсації з 4-гідразинохіназоліном незалежно від умов проведення процесу і співвідношення реагентів утворюють тільки моногідразони.

6. Доведено, що для 4-[N-(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]пент-3-єн-2-ону, ефірів 3-R-3-[(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]проп-2-єнової та 4-(4-R-феніл)-4-оксо-2-[(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]бут-2-єнової кислот у розчині ДМСО-d6 характерна гідразоно-єнгідразинна таутомерія.

7. Взаємодією 4-гідразинохіназоліну з a-кетокарбоновими кислотами та їх ефірами вперше синтезовані [(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонові кислоти та їх ефіри. Показано, що у випадку використання b-кетоглутарової кислоти інтермедіат декарбоксилюється з утворенням N-(ізопропіліден)-N-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину.

8. Встановлено, що гідразиноліз ефірів [(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбо-нових кислот у випадку кінетично-контрольованого процесу приводить до відповідних гідразидів [(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот, а у випадку орбітально-контрольованого процесу – до 4-гідразинохіназоліну.

9. Гідразиноліз етилового ефіру феніл-[(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразоно]оцтової кислоти приводить до утворення 3-(2-амінофеніл)-6-феніл-4Н-[1,2,4]триазин-5-ону, який при взаємодії з ароматичними альдегідами утворює 6-(R-феніл)-6,7-дигідро-3-феніл-4Н-1,2,4-триазино[4,3-с]хіназолін-4-они. Обговорено схему механізму гідразинолізу відповідного ефіру.

10. В процесі виконання експерименту синтезовано 109 сполук, із них 91 вперше (проведено ресинтез 18 речовин), будова яких підтверджена за допомогою елементного аналізу, фізико-хімічних методів (УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопія та мас-спектрометрія), а їх чистоту і індивідуальність контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії та хромато-мас-спектрометрії.

11. Фармакологічні дослідження 42 (38,5%) похідних 4-гідразинохіназоліну, відібраних у результаті віртуального та високоефективного скринінгу, показали наявність у них широкого спектру біологічної активності. При цьому встановлено, що синтезовані сполуки відносяться до класу відносно нешкідливих, помірнотоксичних, малотоксичних речовин, їх ЛД₅₀ знаходиться в межах 560-5700 мг/кг. Серед них виявлені сполуки, що проявляють високу антиоксидантну – 34, протиішемічну – 2, протисудомну – 10, антиамнестичну – 16, протимікробну – 6 та протиракову активності.

12. В результаті фармакологічного скринінгу на моделях судом, гіпоксії замкнутого простору, ретроградної та антероградної амнезії, ішемічного інсульту виявлений N-(фенілаліліден)-N-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразин, який запропонований як високоефективний церебропротективний засіб для поглибленних досліджень. Для зазначеної сполуки розроблені фізико-хімічні методи тотожності, чистоти та методика кількісного визначення.

Публікації автора:

1. Нестерова Н.О. Вивчення взаємодії 4-гідразинохіназоліну з дикарбонільними сполуками та ацилоїнами // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. - Запоріжжя, 2004. - Випуск XII. -T. 2. - С.50-55.

2. Синтез та антиоксидантна активність 4-іліденгідразинохіназолінів / Н.О. Нестерова, С.І. Коваленко, О.В. Карпенко, І.Ф. Бєленічев // Фармацевтичний журнал. - 2004. - №1. - C. 5-10. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

3. Пошук цитостатиків з антиоксидантним механізмом дії серед похідних 4-гідразинохіназоліну / І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко, Н.О. Нестерова, О.В. Карпенко // Медична хімія. - 2004. - Т.6, №1. - С. 48-53. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень).

4. Нейропротективні ефекти 4-іліденгідразинохіназолінів в умовах моделювання судом та амнезії / Н.О. Нестерова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко, О.В. Карпенко // Ліки. - 2004. - №1-2. - С. 65-69. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані біологічних досліджень).

5. Cинтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 4-ізатиніліденгідразинохіназолі-нів / Н.О. Нестерова, С.І. Коваленко, І.Ф. Беленічев, О.О. Морозова, О.В. Карпенко, М.М. Кардашов // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.– Запоріжжя, 2004.– Випуск XIII.– С. 233-240. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

6. Формування комбінаторної бібліотеки хіназолін-4-іл-гідразонів з антиоксидантною активністю / Н.О.Нестерова, С.І. Коваленко, І.Ф.Бєленічев, О.В. Карпенко, І.В.Сідорова // Медична хімія . - 2004. - Т.6, №3. - С. 14-21. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

7. Cинтез та протимікробна активність N-[(5-R-фуран-2-іл)-метилен]-, N-[3-(5-R-фуран-2-іл)аліліден]-N-хіназолін-4-іл-гідразинів / Н.О. Нестерова, С.І. Коваленко, О.В. Карпенко, І.Ф. Белєнічев, Ю.М. Максімов, Н.О. Вринчану, Л.В. Новік // Фармацевтичний журнал. - 2004. - №6. - С. 79-83. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

8. Ноотропна активність похідних 4-гідразинохіназоліну при судомних та гіпоксичних ушкодженнях головного мозку / І.В. Сідорова, Н.О. Нестерова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко // Клінічна фармація. - 2005. - Т.9,№1. - С. 35-40. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

9. Церебропротективні ефекти похідних 4-гідразинохіназоліну в умовах двосторонньої перев'язки загальних сонних артерій (ішемічний інсульт) / І.В. Сидорова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко, Н.В. Бухтіярова, Н.О. Нестерова // Ліки. - 2004 . - №5-6. - С. 45-51. (Дисертант проаналізував дані біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

10. Вплив похідних 4-гідразинохіназоліну на окисну модифікацію білка (ОМБ) в умовах ініціювання вільнорадикального окиснення in vitro / І.В. Сидорова, Н.О. Нестерова, І.Ф. Белєнічев, С.І. Коваленко // Фармаком. - 2004. - №4. - С. 68-73. (Дисертант зробив статистичну обробку та проаналізував дані біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

11. Патент на корисну модель № 4706 України, А61Р9/00. N-(фенілаліліден)-N-хіназолін-4-іл-гідразин, що проявляє антиоксидантну, протиішемічну, протисудомну та антиамнестичну активність / Н.О. Нестерова, І.В. Сидорова, С.І. Коваленко, І.Ф. Белєнічев, О.В. Карпенко (UA). - № 4706; Заявлено 03.12.2004; Опубл. 17.01.2005, Бюл. № 1. (Дисертант особисто брав участь у здійсненні літературного огляду, самостійно виконав хімічний експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних).

12. Коррекция экспериментальных нарушений когнитивных функций антиоксидантами производными 4-гидразинохиназолина / И.В. Сидорова, Н.А. Нестерова, И.Ф. Беленичев, В.В. Дунаев, С.И. Коваленко // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2004. - №3. - С. 113-115. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку отриманих даних та обговорив взаємозв'язок "будова-дія").

13. Дослідження антиоксидантної і церебропротективної активності деяких похідних 4-гідразинохіназоліну у дослідах in vitro та за умов модельних судом / І.В. Сідорова, Н.О. Нестерова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко, О.В. Карпенко // Експериментальна фізіологія та біохімія. - 2004. - №3. - С. 44-51. (Дисертант проаналізував дані біологічних досліджень, обговорив взаємозв'язок "будова-дія", підготував статтю до друку).

14. Влияние производных хиназолин-4-тиона и 4-гидразинохиназолина на картину судорог и показатели свободно-радикального окисления в тканях мозга экспериментальных животных / В.В. Дунаев, И.А. Мазур, И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, Н.А. Нестерова, А.В. Карпенко, В.А. Никитин // Сборник тезисов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии" (21-25 апреля 2003 г.). - Москва. - Ч.I.- С. 171.

15. Взаємодія 4-гідразинохіназоліну з карбонільними сполуками / Н.О. Нестерова, С.І. Коваленко, І.Ф. Бєленічев // Тез. доп. Всеукраїнської науково-практичної конференції "Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії". - Харків, 2003. - С. 56.

16. Пошук сполук з антиоксидантною активністю серед похідних 4-гідразино(тіо)-хіназоліну та їх 2-R-заміщених на основі результатів компютерного прогнозування / С.І. Коваленко, І.Ф. Бєленічев, Н.О. Нестерова, І.А. Мазур, О.В. Карпенко, В.О. Нікітін // Тез. доп. III Міжнародної науково-практичної конференції "Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія". - Харків, 2003. - С. 148.

17. Synthesis and transformations in 2-R-quinazolil-4-thiones / S.I. Kovalenko, N.A. Nesterova, I.A. Mazur, A.V. Karpenko, V.A. Nikitin, I.F. Belenichev // "International Сonference Сhemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" (CNCH-2003). - Харків (September 30 – October 3), 2003. - Р. 42.

18. Purposeful search of substances with cerebroprotective activity among 2-R-quinazolin-4-thiones and 4-hydrazinoquinazolines on the base of computer prediction / S. Kovalenko, I. Belenichev, A. Karpenko, V. Nikitin, N. Nesterova // "XLXI Zjazd Naukowy Polskiego Towarzystwa Chemicznego i Stowarzyszenia Inzynierow i Tech-nikow Przemyslu Chemicznego". - Lublin, 2003. - T. II, Sekcje S6-S12. - P. 955.

19. Пошук біологічно активних речовин (БАР) серед похідних хіназоліну / Н.О. Нестерова, О.В. Карпенко, В.О. Нікітін // Мат. VII Міжнарод. мед. конгресу студентів та молодих вчених. - Тернопіль, 2003. - С. 258.

20. Пошук біологічно активних сполук серед похідних 2-R-4-тіо-, 4-гідразино-іназоліну та його конденсованих аналогів / Н.О. Нестерова, О.В. Карпенко, В.О. Нікітін, І.В. Сидорова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко // Тез. I Міжнародної науково-практичної конференції "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок". - Тернопіль, 2004. - С. 47-49.

21. 4-Гідразинохіназолін у реакціях з ацилоїнами та дикарбонільними сполуками / Н.О. Нестерова, О.В. Карпенко, С.І. Коваленко // Тез. допов. XX Українскої конф. з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка А.В.Богатського. - Одеса, 2004. - С. 503.

22. Дизайн речовин з направленим видом дії серед похідних 4-гідразинохіназоліну / Н. Нестерова, О. Карпенко, І. Сидорова // Мат. VIII Міжнарод. мед. конгресу студентів та молодих вчених. - Тернопіль, 2004. - С. 192.

23. Исследование острой токсичности производных 4-гидразинохиназолина, обладающих антиоксидантным и церебропротективным действием / И.В. Сидорова, И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, Е.Л. Левицкий, Н.А. Нестерова // Тез. доп. II з'їзду токсикологів України. - Київ, 2004. - С. 135.