Анотація до роботи:

Бризицький О.А. "Синтез, фізико-хімічні властивості, реакційна здатність та біологічна активність похідних нітробензойної та аміно- і нітро-N-феніл-антранілової кислот". Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2005.

З метою пошуку нових біологічно активних речовин синтезовано похідні 2-галоген-5-нітро-3-сульфамідобензойних та 5-аміно-, 5-нітро- і 3,5-динітро- N-фенілантранілових кислот. Запропоновано вдосконалений метод синтезу N-фенілантранілових кислот та створено метод синтезу 5-аміно-N-феніл-антранілових кислот відновленням 5-нітропохідних гідразином у присутності каталізатора. Структура, чистота та реакційна здатність синтезованих сполук підтверджена даними елементного та хроматографічного методів аналізу, ІЧ-, ПМР-спектроскопії, якісними реакціями та фізико-хімічними дослідженнями. Визначено константи іонізації 5-аміно-N-фенілантранілових кислот та коефіцієнти їх розподілу у водно-октанольній суміші, константи швидкості гідролізу метилових естерів цих кислот та константи стійкості мідних комплексів 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот. Запропоновано методику кількісного визначення заміщених N-фенілантранілової кислоти методом двофазного титрування у системі октанол-вода. Створено математичні моделі залежності біологічної активності сполук від їх фізико-хімічних характеристик. За результатами фармакологічного скринінгу виявлено ряд перспективних та малотоксичних сполук. Для поглиблених фармакологічних досліджень запропоновано 2-бром-5-нітро-3-(N-ізопропілсульфамідо)бензойну кислоту та 6,9-діаміно-2-етоксі-акридину 3,5-динітро-N-(2'-хлорфеніл)антранілат, які проявляють комплексну біологічну дію та активність вищу, ніж лікарські препарати порівняння.

1. Синтезовано 84 не описаних у літературі сполуки у ряді похідних 2-галоген-5-нітро-3-сульфамідобензойних кислот та 5-аміно-, 5-нітро- та 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот. Будову одержаних речовин підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ- та ПМР-спектрів, деяких - зустрічним синтезом і якісними реакціями, а їх чистоту та індивідуальність - методом хроматографії в тонкому шарі сорбенту.

2. Проведено порівняльний аналіз декількох методів синтезу заміщених N-феніл-антранілових кислот та запропоновано метод, згідно з яким взаємодіють натрієві солі нітропохідних 2-галогенбензойних кислот з ариламінами у присутності гетерогенного каталізатора.

3. Запропоновано препаративний метод і здійснено синтез 5-аміно-N-феніл-антранілових кислот відновленням відповідних нітропохідних гідразингідратом у присутності Ni-Ренея.

4. Досліджено кислотно-основні властивості 5-аміно-N-фенілантранілових кислот, проаналізовано вплив природи та положення замісників у неантраніловому фрагменті молекули на обидва реакційні центри. Шляхом кореляційного аналізу одержані рівняння зв'язку рК_а(I,II) з -константами Гаммета та доведена невисока чутливість обох реакційних центрів до впливу замісників. Одержанні рівняння використано для прогнозу кислотно-основних властивостей сполук вказаного ізоструктурного ряду.

5. Вивчено ліпофільні властивості, визначено коефіцієнти розподілу та константи гідрофобності для 5-аміно-N-фенілантранілових кислот, одержані результати використані для молекулярного дизайну активних фармакофорів.

6. Досліджена кінетика лужного гідролізу метилових естерів 5-аміно-N-феніл-антранілових кислот у інтервалі температур 318-358 К. Виявлено симбатність lgk силі відповідних кислот. Розраховано параметри об'єднаного рівняння Гаметта для цих сполук і встановлено, що вони зменшуються із зростанням температури. Встановлено, що реакція має другий порядок. Обчислені кінетичні (Е_а, ln A) і термодинамічні (Н, S, G) параметри активації. Доведено ізокінетичність реакції з ентропійним типом контролю, підтверджено В_АС2 механізм реакції.

7. Запропонована методика кількісного визначення заміщених N-фенілантрані-лових кислот методом двофазного титруванняу у системі октанол-вода.

8. За методом Б'єрума досліджено процес комплексоутворення заміщених 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот та визначені константи стійкості комплексів, встановлено їх підпорядкованість рівнянню Гаммета з невеликими значеннями та симбатність між стійкістю комплексу і кислотно-основними властивостями ліганду. Одержані рівняння використано для прогнозування комплексоутворення у цьому ізоструктурному ряді.

9. За результатами біологічного скринінгу синтезованих сполук виявлено малотоксичні субстанції з високою протизапальною, анальгетичною, бактеріостатичною, жовчогінною, діуретичною активністю. На основі визначених фізико-хімічних і кінетичних параметрів розраховано адекватні математичні моделі залежності протизапальної, анальгетичної та діуретичної активності 5-аміно-N-фенілантранілових кислот, їх метилових естерів та мідних комплексів заміщених 3,5-динітро-N-фенілантранілової кислоти від їх структури та виявлено закономірності зв'язку "хімічна будова - фармакологічна дія", що дозволяє здійснити цілеспрямований синтез БАР.

10. На сполуки 2-бром-5-нітро-3-ізопропілсульфамідобензойну кислоту, що виявляє протизапальну, анальгетичну, жовчогінну, антиоксидантну, фунгістатичну активність та 6,9-діаміно-2-етоксіакридину 3,5-динітро-N-(2'-хлорфеніл) антранілат, що виявляє високу антимікробну, протизапальну та анальгетичну активність отримано Держпатенти. На останню сполуку розроблено методики ідентифікації та кількісного визначення для підготовки проекту аналітичної нормативної документації.

Публікації автора:

1. Пат. 61313 А Україна, МПК С07С237/00, А61К31/165. Похідні орто-галогенбензойної кислоти, які проявляють протизапальну, анальгетичну, жовчогінну, антиоксидантну та фунгістатичну активність / О.А. Бризицький, С.Г. Ісаєв, Є.М. Древаль та ін. - Заявл. 28.12.02; Опубл. 17.11.03; Бюл. № 11. (Особистий внесок - участь у виконанні експерименту, участь в обговоренні експериментальних даних, оформленні заявки).

2. Пат. 45808 А Україна, МПК С07D219/08, А61К31/435. 6,9-Діаміно-2-етоксі-акридиній 3,5-динітро-N-(2’-хлорфеніл)антранілат, що проявляє антимікробну, протизапальну, анальгетичну активність / С.Г. Ісаєв, О.А. Бризицький, О.М. Свєчнікова та ін. - Заявл. 10.07.01; Опубл. 15.04.02; Бюл. № 4. (Особистий внесок - виконання експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, оформлення заявки).

3. Синтез, будова та біологічна активність сульфамоїльних похідних 5-нітро- та 5-бром-2-галогенбензойних кислот / О.А. Бризицький, О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв та ін. // Фармац. журн. - 2002. - № 1.- С. 43-46. (Особистий внесок - участь у виконанні експерименту, участь в узагальненні результатів фізико-хімічних та біологічних дослідженнь та написанні статті).

4. Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна дія металокомплексів 2-галоген-5-нітро-3-сульфамоїлбензойних кислот / О.А. Бризицький, О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв // "Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики": Зб. наук. ст. - Запоріжжя, 2003.- С. 7-9. (Особистий внесок - виконання експерименту, узагальнення результатів фізико-хімічних та біологічних досліджень та написання статті).

5. Бензоати 6,9-діаміно-2-етоксіакридинію, їх синтез та біологічна активність / О.А. Бризицький, С.Г. Ісаєв, О.М. Свєчнікова та ін. // Мед. хімія. - 2002.- Т. 4, № 2.- С. 43-46. (Особистий внесок - участь у виконанні синтезу, аналізу та оформленні результатів синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень, написання статті).

6. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 5-нітро- та 5-аміно-N-фенілантранілової кислоти / О.А. Бризицький, О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв // Журн. орган. та фармац. хімії. - 2003. - Т. 1, Вип. 3-4. - С. 59-64. (Особистий внесок - виконання синтезу, дослідження фізико-хімічних властивостей, узагальнення результатів біологічних досліджень та написання статті).

7. Синтез та фармакологічна активність металокомплексів N-фенілантранілових кислот. / С.Г. Ісаєв, О.А. Бризицький, О.М. Свєчнікова // Мед. хімія. - 2003. - Т. 5, № 4. - С. 104 -107. (Особистий внесок - участь у виконанні синтезу, аналізу експериментальних даних біологічних досліджень, написання статті).

8. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості анілідів нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот. / О.А. Бризицький, О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв та ін. // Фармац. журн.- 2003. № 1.- С. 56-60. (Особистий внесок - участь у виконанні експерименту, узагальненні результатів фізико-хімічних та біологічних досліджень, написання статті).

9. Исследование липофильнах свойств нитропроизводных фенилантраниловой кислоты / Е.Н. Свечникова, С.Г. Исаев, Т.А. Костина, А.А. Бризицкий // Фізіологічно активні речовини. - 2002. - № 1(33).- С. 51-53. (Особистий внесок - участь у експериментальних дослідженнях, узагальненні результатів та у написанні статті).

10. Нітро- та дихлор-N-фенілантранілати 6,9-діаміно-2-етоксіакридинію, їх синтез та антимікробна активність. / О.А. Бризицький, О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв та ін. // "Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики": Зб. наук. ст. - Запоріжжя., 2001.- С. 13-18. (Особистий внесок - участь у виконанні синтезу, аналізі експериментальних даних, узагальненні результатів біологічних досліджень та написанні статті).

11. Кінетика реакції лужного гідролізу метилових ефірів заміщених 3-нітро-N-фенілантранілових кислот у бінарному розчиннику діоксан-вода / О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв, О.І. Павлій, О.А. Бризицький // Вісник фармації. - 2002. - № 3(31).- С. 22-26. (Особистий внесок - участь у аналізі та обробці еспериментальних даних, узагальненні результатів, написанні статті).

12. Кислотно-основні властивості заміщених 5-аміно-N-фенілантранілової кислоти / О.М. Свєчнікова, О.А. Бризицький, С.Г. Ісаєв // Фармац. журн.- 2004.- № 5.- С. 85-88. (Особистий внесок - виконання експерименту, аналіз та обробка експериментальних даних, участь в узагальненні результатів та написанні статті).

13. Синтез, будова та біологічна активність метилових ефірів 5-аміно-N-фенілантранілових кислот / О.А. Бризицький, С.Г. Ісаєв, О.М. Свєчнікова // "Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії": Тез. доп. наук.-практ. конф., 23-24 верес. 2003 р.- Харків, 2003. - С. 35.

14. Синтез, будова та біологічна активність анілідів нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот / О.А. Бризицький , О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв та ін. // "Фармація ХХІ століття": Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф., Харків, 23-24 жовт. 2002 р.- Х., 2002.- С. 7.

15. N-фенілантранілові кислоти: синтез, біологічна активність та їх кількісне визначення методом двофазного титрування/ С.Г. Ісаєв, О.М. Свєчнікова, Н.П. Кобзар, О.О. Павлій, О.А. Бризицький, Л.М. Алексєєва // "Фармація ХХІ століття": Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф., Харків, 23-24 жовт. 2002 р. - Х., 2002. - С. 16-17.

16. Синтез, будова та біологічна активність амінопохідних N-фенілантранілової кислоти / О.А. Бризицький , О.М. Свєчнікова , С.Г. Ісаєв // Тез. доп. V конф. мол. учених та студ.-хім. південного регіону України, м. Одеса., 3-4 жовт. 2002 р. - Одеса, 2002. - С. 12.

17. Создание лекарственных средств на основе акридина / С.Г. Исаев, Е.Н. Свечникова, А.А. Бризицкий // "Интеграция образования, науки и производства в фармации": Сб. тез. докл. науч.-практ. конф., 23-24 окт. 2002 г. - Ташкент, 2002. - С. 29-30.

18. Синтез та будова біологічно активних магнієвих, цинкових та алюмінієвих комплексів заміщених N-фенілантранілових кислот / О.А. Бризицький, Т.І. Козлова, О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв // Тез. доп. наук.-практ. конф. мол. вчених та студ. - Харків, 2001.- С. 5.

19. Спосіб отримання 3-, 4-, 5- та 6-аміно-N-фенілантранілових кислот: Інформац. лист / Склали: С.Г. Ісаєв, О.А. Бризицький, О.М. Свєчнікова та ін. - Київ, 2003. Вип. 7. За проблемою "Фармація". - 2 с. (Особистий внесок - участь у розробці способу, узагальненні результатів досліджень та підготовці листа).

20. Спосіб синтезу нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот у водному середовищі з використанням гетерогенного каталізатору: Інформац. лист / Склали: С.Г. Ісаєв, О.О. Павлій, О.А. Бризицький та ін. - Київ, 2003. - Вип. 2. За проблемою "Фармація". - 2 с. (Особистий внесок - участь у розробці способу, узагальненні результатів досліджень та підготовці листа).

21. Методика кількісного визначення мефенамової кислоти та інших заміщених N-фенілантранілових кислот методом двофазного титрування: Інформац. лист / Склали: О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв, О.А. Бризицький та ін. - Київ, 2003. - Вип. 3. За проблемою "Фармація". - 2 с. (Особистий внесок - участь у розробці методики, узагальненні результатів досліджень та підготовці листа).