Анотація до роботи:

Дудник В.М. Анемія при ювенільному ревматоїдному артриті: особливості патогенезу, діагностика та лікування. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – «Педіатрія». Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена удосконаленню діагностики та заходів фармакологічної корекції анемії при ЮРА. Визначена частота анемії і дефіциту заліза у дітей хворих на ЮРА та питома вага різних її форм в структурі анемічного синдрому.

Уточнені патогенетичні механізми анемії при ЮРА, показаний вклад в її формування активності запального процесу, мікронутрієнтної недостатності та базисної терапії метотрексатом або сульфасалазином.

Доведено, що наявність анемії у дітей хворих на ЮРА є маркером важкості перебігу захворювання і предиктором резистентності до лікування.

З метою корекції АХЗ у хворих на ЮРА обгрунтована доцільність застосування рекомбінантного еритропоетину-альфа, призначенням якого не тільки досягається істотний антианемічний ефект, але й підвищується ефективність базисної та протизапальної терапії.

У дисертації визначено роль активності запального процесу, мікронутрієнтної недостатності та базисної терапії в формуванні анемії при ЮРА і обгрунтований новий напрямок у вирішенні проблеми патогенетичного лікування цієї патології у дітей шляхом удосконалення діагностики та фармакологічної корекції.

1. У хворих на ЮРА в 56% випадків реєструється анемія, а ще у 25% дітей - лабораторні ознаки дефіциту заліза. Найчастіше у пацієнтів формується анемія хронічного захворювання (56%) та її поєднання з дефіцитом заліза (25%) і лише у 19% - є ознаки залізодефіцитної анемії. Нормоцитарний варіант анемії присутній у 47% хворих, а мікро- та макроцитарна анемія реєструються у 26,5 та 26,5%, відповідно. Серед пацієнтів із залізодефіцитною анемією частіше (у 68%) зустрічаються мікроцитарні зміни еритроцитів, тоді як при анемії хронічного захворювання та її поєднанні з дефіцитом заліза частіше, ніж при залізодефіцитній анемії, реєструється макроцитоз (32, 30 та 4%, відповідно).

2. Найбільш істотні зміни обміну заліза реєструються при залізодефіцитній анемії, коли у більшості пацієнтів відзначають низький рівень сироваткового заліза, коефіцієнту насичення трансферину залізом та феритину в плазмі крові, підвищуються залізозв’язуюча здатність сироватки крові, вміст рецепторів трансферину в плазмі крові та протопорфірину в еритроцитах. У хворих з анемією хронічного захворювання відбуваються лише помірні зміни обміну заліза, в той час як пацієнти з поєднанням анемії хронічного захворювання та дефіциту заліза за ступенем змін ферокінетики займають проміжне місце.

3. Імовірність виникнення анемії є вищою (в 1,5-2,0 рази) при суглобо-вісцеральній формі ЮРА, множинних ураженнях суглобів, високій активності хвороби (ШАХ), при високих рівнях прозапальних цитокінів, С-реактивного білку в крові та ШОЕ. Ступінь зниження рівня гемоглобіну вірогідно корелює з клінічними та лабораторними маркерами активності захворювання. Форма та важкість анемії мало залежить від статі та віку пацієнтів і лише залізодефіцитна анемія реєструється частіше у дітей дошкільного віку.

4. Результати цитохімічного дослідження кісткового мозку хворих на ЮРА свідчать про істотне зниження запасів заліза в клітинах попередниках еритропоезу, на що вказує зниження кількості сидеробластів та сидероцитів в кістковому мозку, а у частини хворих повна їх відсутність та накопичення заліза в міжклітинному просторі і стромі. В порівнянні з хворими без анемії, у пацієнтів з анемічним синдромом, залежно від важкості останнього, має місце зниження числа сидероцитів (в 1,5 - 5,7 разів) та сидеробластів (в 2,2 - 25 разів). Глибина виснаження запасів заліза в кістковому мозку пацієнтів з ЮРА є тим більшою, чим вищою є активність запального процесу в організмі хворих. Рівень сироваткового заліза, коефіцієнт насичення трансферину відображають запаси заліза в кістковому мозку лише при анемії 2 ступеня важкості, в той час як рівень рецепторів для трансферину та пропорфірину в еритроцитах корелюють зі станом запасів заліза в кістковому мозку, як при анемії першого так і другого ступеня важкості.

5. Забезпеченість хворих на ЮРА вітамінами А, Є, С та групи В є достовірно нижчою, ніж у практично здорових дітей. При цьому значний дефіцит аскорбінової кислоти, ретинолу та токоферолу реєструється у 35, 29 та 25% хворих, відповідно, дещо менше страждає забезпеченість організму вітамінами В₂, В₆, В₉ та В₁₂ (частка пацієнтів з дефіцитом цих вітамінів складає 21-26%, відповідно). Мікронутрієнтна недостатність є більш виразною при суглобово-вісцеральній формі ЮРА, поліартикулярному типі ураження суглобів, високому ступені активності запального процесу. Анемія у хворих на ЮРА тісно асоціюється з мікронутрієнтною недостатністю: у хворих без анемії вітамінний дефіцит виявлявся у 10-16% випадках, у дітей з анемією хронічного захворювання – в 29-45%, а у пацієнтів із залізодефіцитною анемією – 25-39%. При цьому пацієнти з дефіцитом фолату та вітаміну В₁₂ накопичувались переважно серед хворих з макроцитарним варіантом анемічного синдрому, а хворі з дефіцитом ретинолу, токоферолу, рибофлавіну, аскорбінової кислоти та піридоксину частіше зустрічались серед пацієнтів з порушеннями обміну заліза і мікроцитарним варіантом анемії.

6. Комплексна терапія дітей хворих на ЮРА з застосуванням метотрексату та сульфасалазину, нестероїдних протизапальних засобів, препаратів заліза та вітамінів дозволила протягом 6-місячного терміну досягти регресії клінічних та лабораторних проявів ЮРА згідно критеріям АКР-50 у 68,4 та 68,3% пацієнтів, що лікувались з залученням метотрексату чи сульфасалазину, відповіді на рівні АКР-20 – у 21,1 та 19,5% випадків. Лікування виявилось неефективним у 10,5 і 12,2% дітей, відповідно. Факторами успішності базисної терапії є низька активність запального процесу, достатня забезпеченість організму вітамінами та залізом, а неуспішності - наявність суглобово-вісцеральної форми ЮРА, анемії, висока активність запального процесу, високий рівень протопорфірину в еритроцитах та розчинних рецепторів трансферину в крові, низька забезпеченість організму ретинолом, фолієвою кислотою та вітаміном В₁₂.

7. Чутливим індикатором ефективності фармакотерапії ЮРА з залученням метотрексату або сульфасалазину є позитивна динаміка анемічного синдрому та ферокінетики. Зростання рівня гемоглобіну і покращення ферокінетики йде паралельно затиханню основних клінічних та лабораторних проявів ЮРА, тоді як стагнація показників гемопоезу та обміну заліза, як і наростання мегалобластичних змін з боку еритроцитів є ознакою менш успішної фармакотерапії.

8. Найбільш частими побічними ефектами базисної терапії з залученням меторексату є мієлосупресія, головний та абдомінальний біль, високий рівень трансаміназ. Терапія з залученням сульфасалазину найчастіше супроводжується диспепсичними розладами, головним та абдомінальним болем, високим рівнем трансаміназ. Виникненню побічних ефектів сприяє пре- і пубертатний вік дітей, приналежність до жіночої статі, суглобово-вісцеральна форма ЮРА, велика кількість уражених суглобів, висока активність захворювання. Наявність анемічного синдрому, як і порушення обміну заліза та низька забезпеченість організму вітамінами також збільшує імовірність розвитку побічних ефектів фармакотерапії.

9. Фенотип ацетилювання суттєво впливає на результати базисної терапії сульфасалазином і виникнення побічних ефектів. Зокрема, частка повних респондерів (на рівні критеріїв АКР-50) у дітей з повільним фенотипом ацетилювання складає 87,5%, тоді як серед швидких ацетиляторів лише 41,7%. Однак у повільних ацетиляторів значно частіше (в 1,5–4,5 рази) розвиваються ускладнення фармакотерапії.

10. Застосування протягом 3-х місяців у хворих з ЮРА та анемією рекомбінантного еритропоетину альфа в поєднанні з препаратами заліза та полівітамінами дозволяє отримати антианемічний ефект у 40% дітей. При цьому в наступні 3 місяці після припинення його використання у 90% пацієнтів-респондерів зберігався лікувальний ефект, а ще у 13% нон-респондерів спостерігалась його поява. Застосування одних лише препаратів заліза та полівітамінів дозволяло добитись редукції проявів анемії лише у 21%, окрім того їх ефект виявився нестійким, і протягом наступних 3-х місяців у 63% пацієнтів мав місце рецидив анемії. Застосування в комплексній ЮРА терапії рекомбінантного еритропоетину альфа підвищує ефективність базисного лікування і забезпечує більш повну регресію клінічних та лабораторних маркерів запального процесу та більш повне відновлення функціональної здатності уражених суглобів. Предикторами резистентності до терапії еритропоетином є високий вміст прозапальних цитокінів, дефіцит заліза, фолату, вітамінів В₁₂ та В₆.

Публікації автора:

1. Анемии при хронических заболеваниях // Эритропоэтин. Биологические свойства и клиническое применение. - К.: Логос, 2005. – С.99-125. (Співав.: Гусєва С.А.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

2. Дослідження зв’язку між рівнем диклофенаку в плазмі крові дітей з ювенільним ревматоїдний артритом та ефективністю і безпечністю фармакотерапії // Вісник ортопедії, травматології та протезування. - 2002. - №2. - С.83-84. (Співавт.: Хадур Р. Пентюк О.О.). Набір матеріалу, аналіз даних, підготовка до друку.

3. Анемічний синдром у дітей з ювенільним ревматоїдний артритом та його зв’язок з перебігом захворювання // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2004. - Т.8. - №1. - С.272-276. (Співавт. Пентюк О.О.). Набір матеріалу, аналіз даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку.

4. Клініко-лабораторна характеристика анемічного синдрому у дітей хворих на ЮРА // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2004. – Т.402. -№2. - С.20-24.

5. Забезпеченість дітей хворих на ЮРА ретинолом, токоферолом, аскорбіновою кислотою та рибофлавіном і її зв’язок із анемічним синдромом // Сімейна медицина. - 2004. - №1. - С.57-61. (Співавт.: Омельченко Л.І., Пентюк О.О.). Набір матеріалу, аналіз даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку.

6. Забезпеченість дітей, хворих на ювенільний ревматоїдний артрит вітамінами В₆, В₁₂, В₉, зв’язок з перебігом захворювання та активністю запального процесу // Ліки України. - Т.86. - №9. - 2004. - С.133-137.

7. Анемічний синдром у дітей хворих на ЮРА та його зв’язок з рівнем прозапальних цитокінів // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2004. - №4. - С.28-31.

8. Анемічний синдром у дітей хворих на ювенільний ревматоїдний артрит: патогенез та лікування // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2004. - №5. - С.31-35.

9. Забезпеченість дітей з ювенільним ревматоїдний артритом аскорбіновою кислотою і рибофлавіном та її зв’язок з перебігом захворювання // Ліки України. - 2004. - Т.87.- №10. - С. 137-140.

10. Диференційно-діагностичне значення визначення кількості ретикулоцитів у периферичній крові при анемії у дітей хворих на ревматоїдний артрит // Сімейна медицина. - 2004. - №4. - С. 53-55.

11. Патогенетична роль недостатності вітамінів В₆, В₉, В₁₂ у формуванні анемічного синдрому при ювенільному ревматоїдному артриті // Ліки України. - 2005. - Т.91. - №2. - С. 119-124. (Співавт.: Омельченко Л.І., Пентюк О.О.). Організація дослідження, аналіз даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку.

12. Особливості анемії хронічного захворювання при аутоімунній патології у дітей // Перинатология и педиатрия. – 2006. – Т.25. - №1. - С.56-60. (Співавт. Омельченко Л.І.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

13. Анемічний синдром при ревматоїдному артриті. Особливості патогенезу та діагностики (огляд літератури) // Український ревматологічний журнал. - 2006. - №2. - С.63-67. (Співавт.: Пентюк О.О., Станіславчук М.А.). Підбір літературних джерел, написання огляду літератури, підготовка до друку.

14. Динаміка показників активності запального процесу в процесі фармакотерапії анемічного синдрому у дітей хворих на ювенільний ревматоїдний артрит // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2006. – Т.415. - №3.- С.17-23.

15. Лікування анемії хронічного захворювання у дітей хворих на ювенільний ревматоїдний артрит рекомбінантним еритропоетином, причини резистентності до фармакотерапії // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2006. - №4.-С.47-51.

16. Результати аналізу на виявлення гранул негемоглобінового заліза в ядровмістних еритроїдних клітинах кісткового мозку у дітей хворих на ЮРА // Biomedikal and biosocial anthropology (Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова, Міжнародна Академія Інтегративної Антропології). - 2006. - №6. - С.235-239.

17. Клінічна характеристика дітей хворих на ювенільний ревматоїдний артрит під впливом базисної терапії метотрексатом та оцінка факторів, що впливають на безпечність лікування // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2006. - Т.10. - №2. - С.243-248. (Співавт. Мороз Л.В.). Набір матеріалу, аналіз даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку.

18. Оцінка антианемічної активності рекомбінантного еритропоетину у дітей хворих на ювенільний ревматоїдний артрит // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2006. – Т.416. - №4. - С.16-23.

19. Ефективність застосування метотрексату при лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту у дітей // Перинатология и педиатрия. – 2006.- Т.27.-№3. - С.152-157. (Співавт. Омельченко Л.І.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

20. Основні форми анемічного синдрому у дітей хворих на ювенільний ревматоїдний артрит, зв’язок з перебігом захворювання та активністю запального процессу // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2006. – Т.417. - №5. – С.10-17. (Співавт. Пентюк О.О.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

21. Особливості перебігу ювенільного ревматоїдного артриту під впливом базисної терапії сульфасалазином // Biomedikal and biosocial anthropology (Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова, Міжнародна Академія Інтегративної Антропології). - 2006. - №7. - С.11-16.

22. Дефіцит заліза та вітамінів в організмі – предиктор низької ефективності базової терапії метотрексатом у дітей хворих на ревматоїдний артрит // Перинатология и педиатрия. – 2006.- Т.28.- №4. - С.103-106. (Співавт. Омельченко Л.І., Людвік Т.А.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

23. Вплив активності запального процесу на вміст ретинолу та токоферолу в сироватці крові дітей хворих на ювенільний ревматоїдний артрит // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – Вип. 13, кн. 1.-Київ, 2004. - С. 346-352.

24. Характеристика нефротоксичного впливу нестероїдних протизапальних препаратів при лікуванні дітей хворих на ювенільний ревматоїдний артрит // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – Вип. 13, кн. 2. - Київ, 2004. - С. 614-620 (Співавт. Пентюк Н.О.). Набір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

25. Стан клітинного імунітету у дітей із суглобово-вісцеральною формою ювенільного ревматоїдного артриту // Перинатология и педиатрия. - 2002. - №3. - С.96-97.

26. Нефротоксичний вплив нестероїдних протизапальних препаратів при лікуванні дітей хворих на ЮРА // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2004. - Т.8.- №2. - С.335-336. (Співав.: Пентюк Н.О., Віннічук Л.Л., Марчук О.І.). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

27. Тhe status of vitamins А, E, C, B₁₂, and folate for children with juvenile idiopathic arthritis and its connection with an anemic syndrome // British Society for Rheumatology Annual Meeting. - Edinburgh, 2004.- Р.113. (Співав.: O.O. Pentiuk, L.M Stanislavchuk). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

28. Correction of anemia and disease activity in juvenile idiopathic arthritis with recombinant human erythropoietin // Absract Book of the British Society for Rheumatology Annual Meeting. – Glasgow, 2006. – Р.123. (Співав.: O.O. Pentiuk, M А.Stanislavchuk). Організація дослідження, збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

29. Особливості анемічного синдрому при ювенільному ревматоїдному артриті // Мат. конгресу педіатрів України «Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі». - Київ, 2003. - С.146-147.

30. Сучасний погляд на патогенез, діагностику та лікування анемії у дітей хворих на ЮРА // Міжн. наук.-практ. школа-семінар з гематології та трансфузіології. – Київ, 2004. – С.25.

31. Особливості діагностики анемічного синдрому при ревматоїдному артриті у дітей // Наук.-практ. конф. „Сучасна педіатрія: досягнення і перспективи”. – Львів, 2004. – С.143.

32. Особливості порушень обміну заліза у дітей хворих на ЮРА // Нове в гематології та трансфузіології. Міжн. наук.-практ. зб., вип.1, КМАПО. – Київ, 2004. - С.91-96.

33. Патоморфоз анемічного синдрому у дітей хворих на ревматоїдний артрит при недостатності фолієвої кислоти та цианокобаламіну // Нове в гематології та трансфузіології. Міжн. наук.-практ. зб., вип. 2, КМАПО. – 2004, Київ. - С.109-113.

34. Патогенетичні аспекти анемічного синдрому у дітей хворих на ювенільний ревматоїдний артрит // Мат. 11-го з’їзду педіатрів України «Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі». - Київ, 2005. - С.141.

35. Фармакотерапія анемічного синдрому при ревматоїдному артриті у дітей // Мат. Всеукраїнської наук.-практ. конф. «Актуальні питання медичної реабілітації дітей та підлітків». - Одеса, 2005. - С.55.

36. Вплив активності запального процесу на гемопоез при ревматоїдному артриті у дітей // Мат. VIII міжн. наук.-практ. конф. - Дніпропетровськ, 2005. - Т.25.- С. 61-63.

37. Медикаментозна корекція анемії хронічного захворювання при ревматоїдному артриті у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. Мат. 6-ї наук.-практ. конф. «Актуальні проблеми фармакотерапії в клінічній педіатрії». - Тернопіль, 2005. - №3. - С.46.

38. Патогенетична роль недостатності піридоксину у формуванні анемічного синдрому при ювенільному ревматоїдному артриті // Всеукраїнський медичний журнал молодих вчених. Мат. II міжн. мед.-фарм. конф. - Чернівці, 2005. - №7.-С.27.

39. Стандарти діагностики анемії хронічного захворювання при ревматоїдному артриті у дітей // Українські медичні вісті. Ювілейний VIII з’їзд ВУЛТ. - Івано-Франківськ, 2005.-Т.6. - №1-2. - С.40.

40. Лікування анемії хронічного захворювання у дітей хворих на ювенільний ревматоїдний артрит рекомбінантним еритропоетином // Нове в гематології та трансфузіології. Міжн. наук.-практ. зб., вип.5, КМАПО. – Київ, 2006. – С.310-315.