Малішевська Анна Вікторівна. Антимікробна дія та перспективи застосування в медицині нових четвертинних фосфонієвих сполук : дис... канд. мед. наук: 03.00.07 / АМН України; Інститут мікробіології та імунології ім. І.І.Мечникова. - Х., 2005.
Анотація до роботи:
Малішевська А.В. Антимікробна дія та перспективи застосування в медицині нових четвертинних фосфонієвих сполук – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.07 – мікробіологія. – Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України, Харків, 2005.
Дисертацію присвячено скринінгу та дослідженню перспективних протимікробних речовин серед групи четвертинних фосфонієвих сполук та обгрунтуванню доцільності створення на їх основі нових хіміотерапевтичних засобів з різноплановою дією.
Досліджено рівні протимікробної активності та спектр впливу 217 нових сполук щодо тест-культур музейних і клінічних штамів мікроорганізмів. За допомогою логіко-структурного аналізу означено закономірності зв’язку хімічної структури від протимікробної активності, що дозволило рекомендувати основні напрямки цілеспрямованого синтезу в ряду четвертинних фосфонієвих солей. У дослідах in vitro означено швидкість формування стійкості клінічних антибіотикорезистентних штамів золотистих стафілококів до фосфонієвих сполук, вплив рН живильного середовища та вмісту сироватки крові на актимікробну активність досліджених сполук. Вивчено гостру токсичність, кумулятивні ефекти та місцеву подразнюючу дію гетероциклічних фосфонієвих сполук. Використовуючи дві експериментальні моделі стафілококових інфекцій з’ясовано хіміотерапевтичну ефективність найбільш перспективних сполук.
У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання пошуку високоефективних в антимікробному відношенні четвертинних фосфонієвих сполук, які могли б стати основою для створення протимікробних засобів, придатних для профілактики і лікування гнійно-запальних захворювань різної етіології.
1. При вивченні спектру протимікробної дії 217 нових оригінальних вперше синтезованих хімічних сполук з групи четвертинних фосфонієвих солей - фосфонієвих сполук з багатоядерними ароматичними фрагментами, заміщених метилтрифенілфосфонієвих сполук та фосфонієвих сполук з гетероциклічними фрагментами - встановлено, що найвищу антибактеріальну активність вказані солі проявляють у відношенні грампозитивних мікроорганізмів – золотистих стафілококів та вегетативних клітин споротворних бацил, а також володіють значною протигрибковою активністю стосовно дріжджоподібних грибів роду Candida.
2. У фосфонієвих похідних ряду бензену, нафталену, антрацену та біфенілу виявлено загальні закономірності впливу будови на їх протимікробну активність. Так, відповідальною за антибактеріальну активність є трифенілфосфонієва група, а характер аніону практично не впливає на неї. Підвищення активності зумовлює введення: електронодонорних метильних замісників у фенільні ядра трифенілфосфонієвої групи, ненасичених замісників в ароматичне ядро гідразонної, оксимної, тіосемі- та семікарбазонної груп замість ацетильної групи, а також метильної групи в ароматичне ядро (при цьому із збільшенням кількості метильних груп відбувається підвищення активності). Навпаки, зниження активності зумовлює введення: триалкілфосфонієвої чи трис (диметиламінофеніл)фосфонієвої групи замість трифенілфосфонієвої карбонільної групи між метилтрифенілфосфонієвим угрупуванням та ароматичним ядром чи гетероциклом, а також ацетильної, нітро- та метоксильної груп в ароматичне ядро і ацетильної групи в гетероциклічний фрагмент фосфонієвої солі.
3. Антибактеріальна активність фосфонієвих солей, що містять нафтангідридне угрупування, значно нижча, а фосфонієвих солей з хіноновими фрагментами - суттєво вища порівняно з активністю відповідних нафтален- та антраценфосфонієвих солей, аналогічно як і арилметильних трифенілфосфонієвих солей порівняно з ацилфосфонієвими та фосфорілідами. Фосфонієві похідні насичених гетероциклів - піперидинового і піролідинового - не проявляють антимікробної активності, водночас, похідні ароматичних гетероциклів її проявляють різною мірою.
4. Полірезистентні до антибіотиків клінічні штами золотистих стафілококів володіють високою чутливістю до відібраних у результаті первинного мікробіологічного скринінгу четвертинних фосфонієвих солей - більшість з них гинуло в присутності фосфонієвих сполук у середніх концентраціях від 0,17 мкг/мг до 4,48 мкг/мг. При цьому встановлено, що всі вказані сполуки в середньому мають вищу антибактеріальну дію на антибіотикорезистентні штами золотистого стафілокока, ніж препарат порівняння етоній та 57,89 % сполук - ніж декаметоксин.
5. Формування резистентності стафілококів до четвертинних фосфонієвих сполук відбувається повільно (після 30 пасажів чутливість клінічного антибіотикорезистентного штаму золотистого стафілокока до досліджених четвертинних фосфонієвих сполук зменшувалась лише у 4-8 разів), їх антимікробна активність незначно змінюється під впливом різних факторів (pH, білки сироватки) і залишається досить високою для пригнічення росту і розмноження збудників захворювань.
6. Фосфонієва сполука з гетероциклічними фрагментами М-230 (середньосмертельна доза при внутрішньоочеревинному введенні 106,44 мг/кг) у 1,94 раза менш токсична, ніж етоній та в 2,6 раза менш токсична, ніж декаметоксин, і за ступенем токсичності належить до малотоксичних речовин (IV клас токсичності). Фосфонієва сполука М-448 (середньосмертельна доза при внутрішньоочеревинному введенні 46,37 мг/кг) за ступенем токсичності займає проміжне положення між декаметоксином та етонієм і, як і етоній та декаметоксин, належить до помірно токсичних речовин (III клас токсичності). Вказані сполуки володіють слабко вираженими кумулятивними властивостями (індекс кумуляції відповідно 0,21 та 0,13) і не володіють подразнюючою дією на слизову оболонку ока.
7. Сполука М-448 за ступенем хіміотерапевтичної активності в умовах генералізованої стафілококової інфекції займає проміжне положення між декаметоксином та етонієм, а час повної епітелізації шкірно-м’язових ран (13,25±0,57 днів) при лікуванні нею однаковий, як і при лікуванні ран декаметоксином, і вірогідно (p < 0,05) відрізняється від часу епітелізації ран у тварин контрольної групи (19,25±0,55 днів). Водночас, час повної епітелізації ран (11,25±0,55 днів), лікування яких проводилось 1 % маззю сполуки М-230 вірогідно (p < 0,05) менший, ніж при їх лікуванні декаметоксином та вірогідно (p < 0,01) відрізняється від часу епітелізації ран у тварин контрольної групи.
8. Виражена протимікробна активність і лікувальна ефективність за умов експериментальних моделей генералізованої та локальної стафілококових інфекцій, низька токсичність і відсутність кумуляції, а також доступність напівпродуктів та малостадійність синтезу дозволяють вважати четвертинні фосфонієві сполуки з гетероциклічними фрагментами М-230 і M-448 перспективними щодо розробки на їх основі профілактичних та лікувальних протимікробних засобів.
Публікації автора:
Малішевська А.В., Букачук О.М., Дейнека С.Є. Синтез та антимікробна активність нових нафталеновмісних четвертинних фосфонієвих сполук // Букувинський медичний вісник. – 2003. – Т.7, №3. - С. 123-127 (Автор провела вивчення антимікробної активності нових нафталеновмісних четвертинних фосфонієвих сполук, оформлення матеріалів до друку).
Антимікробна дія нафтилметильних трифенілфосфонієвих солей /Малішевська А.В., Листван В.М., Дейнека С.Є., Листван В.В. // Буковинський медичний вісник. – 2003. – Т.7, №4. - С. 159-163. (Автор провела експериментальні дослідження по вивченню антимікробної дії нафтилметильних трифенілфосфонієвих солей та оформлення матеріалів до друку).
Малішевська А.В. До питання про антимікробну активність четвертинних фосфонієвих сполук // Клінічна та експериментальна патологія – 2003. – Т. II, №2. – С. 51-54.
Хінонні трифенілфосфонієві солі як потенційні антимікробні засоби /Малішевська А.В., Листван В.В., Листван В.М., Дейнека С.Є. //Вісник Сумського державного університету. – 2004. – Т. 66, №7. – С. 28-31 (Автор вивчила антимікробну дію хінонних трифенілфосфонієвих солей, оформила матеріали до друку).
Малішевська А.В., Букачук О.М., Дейнека С.Є. Пошук антимікробних сполук у ряду похідних нафталевого ангідриду // Фармацевтичний журнал. – 2005. - №1. – С. 64-69. (Автор провела дослідження по вивченню антимікробної активності похідних нафталевого ангідриду, оформила матеріали до друку).
Малішевська А.В. Антибактеріальна та протигрибкова активність нових трифенілфосфонієвих солей з хінонним та нафтилметильним ядром // Клінічна та експериментальна патологія. – 2005. – Т. 4, №2. – С. 62-64.
Малішевська А.В. Вплив будови на антимікробну активність ряду нових нафталеновмісних четвертинних фосфонієвих сполук // Хист. – Чернівці, 2005. – № 7. - С. – 98.
Пат № 6377 Україна, МКИ 7 А61К31/00. Четвертинна трифенілфосфонієва сіль: Пат. 6377 Україна, МКИ 7 А61К31/00 Листван В.М., Листван В.В., Малішевська А.В., Дейнека С.Є. - № 20040705327; Заявл. 05.07.04; Опубл. 16.05.2005, Бюл. № 5. - 2005 (Автор провела експериментальні дослідження по вивченню антибактеріальної та протигрибкової активності досліджуваної сполуки, провела оформлення матеріалів).
Пат. 6378 Україна, МКИ 7 С07F9/54. Бенз[А]антрацен-7,12-хінону: Пат. 6378 Україна, МКИ 7 С07F9/54 Листван В.В., Малішевська А.В., Листван В.М., Дейнека С.Є. - № 20040705339; Заявл. 05.07.04; Опубл. 16.05.2005, Бюл. № 5. - 2005 (Автор провела експериментальні дослідження по вивченню антибактеріальної та протигрибкової активності бенз[А]антрацен-7,12-хінону, провела оформлення матеріалів).
Малішевська А.В., Бурденюк І.П. Антимікробна активність деяких нових бісчетвертинних фосфонієвих похідних //Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профілактичної медицини: Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. - Донецьк, 2002. – С. 208.(Автор провела дослідження по вивченню антимікробної активності нових бісчетвертинних фосфонієвих похідних, аналіз отриманих результатів та оформлення матеріалів до друку).
Антимікробна активність трифенілфосфонієвих солей, що містять гетероциклічний фрагмент /Малішевська А.В., Букачук О.М., Дейнека С.Є., Мегера І.М. // Розвиток санітарної мікробіології в Україні: Тези доповідей наукової конференції, присвяченої 100-річчю з дня народження професора Калини Г.П. (17 травня 2002р.) – Чернівці, 2002. – С. 79-80. (Автор провела дослідження по вивченню антимікробної активності трифенілфосфонієвих солей, оформила матеріали до друку).
Малішевська А.В., Букачук О.М., Дейнека С.Є. Пошук нових антимікробних засобів серед трифенілфосфонієвих солей // Актуальные вопросы стратегии, тактики применения и исследования антисептиков, антибиотиков: Материалы международной научно-практической конференции. – Вінниця: Вісник Вінницького державного медичного університету, 2002. – №2. - С. 382. (Автор провела експериментальні дослідження, оформлення документів до друку).
Малішевська А.В., Дейнека С.Є. Антимікробна активність четвертинних фосфонієвих сполук нового синтезу // Актуальні питання дезинфектології: токсикологія, гігієна, епідеміологія: Матеріали науково-практичної конференції (22 – 23 травня 2003р.). – Київ, 2003. - С. 294-296.(Автор провела дослідження по вивченню антимікробної активності нових четвертинних фосфонієвих сполук, оформлення матеріалів).
Букачук О.М., Малішевська А.В., Дейнека С.Є. Встановлення зв’язку “структура – антимікробна активність” – перспективний шлях синтезу нових протимікробних засобів // Наука і освіта ‘2004: Матеріали VII міжнародної науково-практичної конференції (10 – 25 лютого 2004р.). – Дніпропетровськ: Хімія та хімічні технології, 2004. – С. 21 - 23 (Автор проводила вивчення антимікробної активності нових четвертинних фосфонієвих сполук, формувала рекомендацій щодо основних напрямків цілеспрямованого синтезу в ряду четвертинних фосфонієвих сполук, провела оформлення матеріалів до друку).
Малішевська А. Антибактеріальна та протигрибкова активність нафтилметильних трифенілфосфонієвих солей // Матеріали VIII міжнародного медичного конгресу студентів і молодих учених, приуроченого до 150-ліття від дня народження І.Я. Горбачевського (10 – 12 травня 2004р.) – Тернопіль, 2004. – С. 223.
Фосфонієві солі бензильного типу та їх дія на мікроорганізми /Листван В.М., Дейнека С.Є., Малішевська А.В., Листван В.В.// Домбровські хімічні читання 2005: Тези доповідей української конференції. – Чернівці, 2005. – С. 15 (Автор вивчала антимікробну активність фосфонієвих солей).
Букачук О.М., Малішевська А.В., Дейнека С.Є. Синтез та антибактеріальна активність тетраарилфосфонієвих солей // Домбровські хімічні читання 2005: Тези доповідей української конференції. – Чернівці, 2005. – С. 57 (Автор вивчала антимікробну активність фосфонієвих солей).
