Анотація до роботи:

Вринчану Н.О. Антивірусна активність нових похідних адамантану та норборнану. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія - Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена пошуку сполук з антивірусною активністю серед нових похідних адамантану та норборнану.

В результаті досліджень на культурі клітин та in ovo було доведено, що 8 із 12 вперше синтезованих сполук проявляють протигрипозні та протигерпетичні властивості, особливо речовини АВ-4 ( похідна норборнану) та АВ-32 ( похідна адамантану).

В умовах in vivo на моделях грипозної інфекції та герпетичного менінгоенцефаліту у білих мишей було показано, що сполука АВ-4 має як антигрипозні, так і антигерпетичні властивості. Сполука АВ-32 виявляє тільки антигерпетичні властивості.

Доведено, що сполука АВ-4 здатна дозозалежно пригнічувати активність ДНК- полімерази, тимідинкінази, а також індукує синтез інтерферону. Сполука АВ-32 має інтерфероніндукуючі властивості, пригнічує ріст та розмноження грампозитивних, грамнегативних бактерій та грибів.

Сполука АВ-4 за спектром антивірусної дії та інтерфероніндукуючими властивостями перевершує такі відомі препарати, як ремантадин та ацикловір.

1. В роботі на основі експериментальних досліджень антивірусної дії нових речовин каркасної будови – похідних норборнану та адамантану встановлені сполуки, які мають виразні протигрипозні та протигерпетичні властивості.

2. Гостра токсичність (ЛД₅₀) вивчених сполук при внутрішньошлунковому введенні білим мишам та щурам коливається від 515 мг/кг ( АВ-32) до 5150 мг/кг ( АВ- 4), тобто вони відносяться до 3 класу небезпеки; при внутрішньоочеревинному введенні білим мишам ЛД₅₀ - 150 мг/кг (АВ-32) та 1290 мг/кг ( АВ-3, АВ-4), тобто до малотоксичних (АВ-32) та практично нетоксичних ( АВ-3, АВ-4) речовин.

3. У скринінгових дослідженнях на курячих ембріонах, заражених вірусом грипу А, та культурі клітин VERO, заражених ВПГ-1, 8 із 12 вперше синтезованих сполук проявляють виразні противірусні властивості -АВ - 2, -4 , -6–10, - 32, антигрипозні – АВ - 2, -4, -6 - 8, протигерпетичні – АВ – 2 , -4, -9, -10, -32 (особливо сполуки АВ-4 та АВ-32).

4. В дослідах in ovo та in vitro сполука АВ-4 (сополімер N – вінілпіролідон-акрилова кислота, модифікований дейтифорином) проявляє як протигрипозні (нейтралізує 100 ЕІД₅₀ вірусу, знижує його інфекційний титр на 3,0 lg, титр гемаглютиніну, р < 0,05), так і протигерпетичні ( знижує інфекційний титр вірусу на 6,0 lg, р < 0,05) властивості.

5. Сполука АВ-4 в дозах 0,001 ЛД₅₀ та 0,01 ЛД ₅₀ на моделі грипозної пневмонії у білих мишей виявляє профілактично-лікувальну ефективність - попереджує загибель 50% та 66,6% тварин відповідно при 100% загибелі їх у контролі.

6. На моделі герпетичного менінгоенцефаліту у білих мишей сполука АВ-4 проявляє лікувальні та профілактичні властивості – запобігає загибелі 50% та 70% тварин відповідно при 100% загибелі їх у контролі.

Сполука АВ-32 має тільки лікувальні властивості - попереджує загибель 40% тварин ( в контролі загинули всі тварини).

7. Сполука АВ-4 дозозалежно інгібує активність ДНК-полімерази ( при концентрації 10 мкг/мл на 90%) та тимідинкінази (при концентрації 10 мкг/мл на 60%), і тим самим порушує репродукцію вірусу.

8. В дослідах на лейкоцитах людини сполука АВ-4 виявляє інтерфероніндукуючі властивості – при концентрації 100 мкг/мл і рН 7,2 рівень інтерферону становить 640 МО/мл.

9. Сполука АВ-32 здатна пригнічувати ріст та розмноження грамнегативних (МПК відносно E.coli дорівнює 15,6 мкг/мл), грампозитивних (МПК відносно S.aureus дорівнює 7,8 мкг/мл) бактерій та грибів ( МПК відносно C.albicans дорівнює 1,45 мкг/мл).

10. За протигрипозними властивостями сполука АВ-4 не поступається ремантадину, за протигерпетичними - ацикловіру та переважає ці препарати за спектром антивірусної дії та інтерфероногенною активністю.

Публікації автора:

1. Нестерова Н.В., Рибалко С.Л., Даниленко Г.І., Максимов Ю.М., Даниленко В.П., Баклан В.Ф., Гужова С.В., Вринчану Н.О. Вплив деяких похідних адамантану та норборнану на активність ДНК- полімерази клітин мозку мишей, інфікованих вірусом герпесу 1 типу // Ліки. – 1999.- № 3-4.- С.69-71 ( внесок здобувача 65%).

2. Даниленко Г.І., Рибалко С.Л., Максимов Ю.М., Шарикіна Н.І., Дядун С.Т., Аркадьєв В.Г., Даниленко В.П., Нестерова Н.В., Гужова С.В., Бухтіарова Т.А., Овруцький В.М., Захарцев О.Ю., Грицак Т.Ф., Максименок О.В., Вринчану Н.О. Пошук інгібіторів ВІЛ та герпесу серед похідних каркасних сполук та піридинкарбонових кислот // Биополимеры и клетка.- 1999.-Т.15, № 3.- С.207-212 ( внесок здобувача 30%).

3. Овруцький В.М., Максимов Ю.М., Бобкова Л.С., Рибалко С.Л.,Даниленко Г.І., Овруцький О.В., Даниленко В.П., Григорєва Т.І., Вринчану Н.О.Залежність інтерфероногенної активності 3, (4) – піридиноїлгідразидів каркасних карбонових кислот від особливостей їх молекулярної структури // Журнал АМН України.-2001.- Т.7, № 1.- С.173 – 182 ( внесок здобувача 40%).

4. Вринчану Н.О. Острая токсичность новых производных адамантана и норборнана // Современные проблемы токсикологии.-2001.- № 5.- С.57 - 59.

5. S. Rybalko, N. Nesterova, S. Diadiun, G.Danylenko, V. Danylenko, S. Guzhova, Y. Maksimov, V. Arkadiev, N. Ivanska, O. Maksymenok, N. Vrnycianu, E. Zhtrebtsova, T. Grygoreva .Therapeutical effect of modified adamantine copolymer compound: Study of molecular mechanisms // Acta Biochimica Polonica.- 2001.-Vol.48, №1.- Р. 1 – 9 ( внесок здобувача 50%).

6. Щербинська А.М., Дяченко Н.С., Рибалко С.Л., Носач Л.М., Дядун С.Т., Вринчану Н.О. Вивчення антивірусної дії потенційних лікарських засобів // Доклінічні дослідження лікарських засобів ( методичні рекоментації). Під ред. Стефанова О.В..- Київ, 2001.- С. 371-395 ( внесок здобувача 25%).

7. Врынчану Н.О. Противогрибковая активность новых соединений, производных норборнана и адамантана // Матеріали науково – практичної конференції "Вчені України – вітчизняній фармації". – Харків.- 2000.-С.227 – 228.

8. Вринчану Н.О. Вплив нових перспективних противірусних сполук на імунну систему // Праці Конференції молодих вчених " Актуальні проблеми фармакології та токсикології" . Київ.- 2000.- С. 47 – 48.

9. Врынчану Н.А. Антигерпетическая активность новых производных адамантана // VII Российский Национальный конгресс " Человек и лекарство ": Тезисы докладов.- Москва,10-14 апреля 2000 г. - С. 484.

10. Максимов Ю.Н., Григорьева Т.И., Даниленко Г.И., Рибалко С.Л., Даниленко В.Ф. Аркадьев В.Г., Врынчану Н.А. Противогриппозная активность новых производных адамантана // VII Российский Национальный конгресс " Человек и лекарство ": Тезисы докладов.- Москва,10-14 апреля 2000 г. - С. 519 ( внесок здобувача 60%).

11. Аркадьев В.Г., Даниленко Г.І., Вринчану Н.О, Гужова С.В., Новик Л.В., Лозинський М.О., Григорєва Т.І., Короткий Ю.В., Даниленко В.П., Брицун В.М. Антимікробні властивості нових похідних адамантану та норборнану // ІІ Національний зїзд Фармакологів України " Фармакологія 2001 – крок у майбутнє". Дніпропетровськ, 1 – 4 жовтня 2001 р.- С.8 ( внесок здобувача 60%).