Коваленко С.С. “Cинтез, будова та властивості 3,4,5,6-тетрагідропохідних 2H-2,6-метано-1,3-бензоксазоцину, 2H-2,6-метано-1,3,5-бензоксадіазоцину, 2H-2,6-епіміно-1,5-бензоксазоцину”. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Харків, 2009.
Здійснено синтез не описаних раніше 5-бензоїл-, 5-цинамоїл-, 5-арилсульфоніл-, 5-сульфамідо-, 5-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2,6-метано-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-1,3-бензоксазоцин-4-онів, а також розроблено однореакторний метод синтезу 5-незаміщених 2,6-метано-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-1,3-бензоксазоцин-4-тіонів. Проведено синтез похідних 2,6-метано-1,3,5-бензоксадіазоцину в умовах реакції Біджинеллі та розширено межі застосування даної реакції. Проведено синтез амідів м- та п-(2-метил-2,6-метано-4-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-1,3,5-бензоксадіазоцин-3-іл)-бензойних кислот. Здійснено реакцію ацилювання 3-арил-2-метил-4-тіоксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-2,6-метано-1,3,5-бензоксадіазоцинів та їх 4-оксоаналогів. Досліджено мультикомпонентну конденсацію саліцилового альдегіду, N-метилпіперидону в надлишку метиламіну та за його відсутності.
Проведено профілювання мішень-специфічної активності отриманих класів сполук з метою виявлення найбільш перспективного напрямку експериментального дослідження активності. Методом високопродуктивного біологічного скринінгу синтезованих сполук виявлена сполука з високою інгібуючою активністю відносно ABL-кінази (IC50 = 12,9 мкМ) та показана перспективність даного класу речовин як інгібіторів тирозинових кіназ. Вивченно біологічну активность синтезованих сполук проти збудників тропічних хвороб.
Знайдено набір зручних синтетичних підходів до нових потенційних біологічно активних сполук серед 3,4,5,6-тетрагідропохідних 2H-2,6-метано-1,3-бензоксазоцину, 2H-2,6-метано-1,3,5-бензоксадіазоцину та 2H-2,6-епіміно-1,5-бензоксазоцину; дослідження реакційної здатності сполук дозволило розвинути методи їх хімічної модифікації; вивчення біологічної активності синтезованих сполук показало їх високу цінність та значущість.
1.Трикомпонентна конденсація 3-бензоїл-, 3-цинамоїл-, 3-арилсульфоніл-, 3-сульфамідо-, 3-(1,3-бензотіазол-2-іл)кумаринів з метиленактивними кетонами та первинними амінами веде до формування 2,6-метано-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-1,3-бензоксазоцин-4-онового циклу.
2. При проведенні конденсації 3-тіоамідокумаринів з метиленактивними кетонами за відсутності амінної компоненти утворюються 5-незаміщені 2,6-метано-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-1,3-бензоксазоцин-4-тіони.
3. В умовах реакції Біджинеллі при взаємодії саліцилових альдегідів, (тіо)сечовини з метиленактивними компонентами утворюються похідні 2,6-метано-1,3,5-бензоксадіазоцину. При використанні N-заміщених тіосечовин або сечовин реакція відбувається регіоселективно таким чином, що замісник, який був при Нітрогені в молекулі N-заміщеної (тіо)сечовини, знаходиться в положенні 3 2H-2,6-метано-1,3,5-бензоксадіазоцину; при використанні несиметричних метиленактивних компонентів, що містять ацетильний фрагмент, утворюються 2-метилпохідні.
4. Необхідною умовою отримання амідів на основі м- та п-(2-метил-2,6-метано-4-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-1,3,5-бензоксадіазоцин-3-іл)-бензойних кислот є їх попередня активація карбодіімідазолом.
5. При наявності замісника в положенні 3 похідних 2,6-метано-1,3,5-бензоксадіазоцину реакція з хлорангідридами ароїлкарбонових кислот відбувається виключно за атомом Нітрогену в положенні 5.
6. Мультикомпонентна конденсація саліцилового альдегіду, N-метил-піперидону в надлишку метиламіну призводить до 2-(3,6,13-триметил-1,2,3,4,4a,5,6,7-октагідро-7,12a-епімінопіридо[4,3-b][1,5]бензоксазоцин-5-іл)фенолу, а за відсутністю метиламіну – до 2-метил-1,2,3,4,10,10a-гексагідро-4aH-хромено[3,2-c]піридин-4a,10-діолу.
7. Профілювання мішень-специфічної активності отриманих класів сполук за допомогою карт Кохонена виявило найбільш перспективний напрямок дослідження активності - протитирозинкіназна активність.
8. Методом високопродуктивного біологічного скринінгу серед синтезованих сполук виявлено речовину - 7,8-бензо-5-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2,6-метано-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-1,3-бензоксазоцин-4-он - з високою інгібуючою активністю відносно ABL-кінази (IC50 = 12,9 мкМ).
9. Ряд сполук проявив високу активність по відношенню до гельмінтів Oncho lienalis microfilaria та Schistosoma mansoni in vitro.
Публікації автора:
Multi-Component Reactions of Aldehydes, Amines, and Ketones. Part 1. Synthesis and Crystal Structure Elucidation of A Novel Product of Condensation of Salicylaldehyde, 1-Methyl-4-piperidone, and Methylamine / S.M.Kovalenko, V.P.Chernykh, V.M.Baumer, S.S.Kovalenko // Monatshefte fr Chemie. - 2002. - Vol.133, №5. - P.673-678. (Особистий внесок – обговорення мети, постановка завдання. Виконувала синтетичну частину, приймала участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, оформленні роботи).
5-(3,4-Dimethylphenylsulfonyl)-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-2,6-methano-1,3-benzoxazocin-4-one / V.N.Baumer, S.S.Kovalenko, O.V.Silin, S.M.Kovalenko // Acta Cryst. - 2007. - E63. - o4845. (Особистий внесок – приймала участь у виконанні синтетичної частини, в обговоренні та систематизації отриманих даних).
Ethyl 6-ethoxy-10-(3-methoxypropyl)-9-methyl-11-thioxo-8-oxa-10,12-diazatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4,6-triene-13-carboxylate / I.S.Konovalova, O.V.Zaremba, S.S.Kovalenko, V.P.Chernykh, S.M.Kovalenko, V.N.Baumer, O.V.Shishkin // Acta Cryst. - 2007. - E63. - o4906. (Особистий внесок – планування і здійснення експерименту, приймала участь в обговоренні та систематизації отриманих даних).
Синтез комбінаторних бібліотек 3-заміщених 2-метил-4-тіоксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-2,6-метано-1,3,5-бензоксадіазоцинів та їх 4-оксоаналогів за реакцією Біджинеллі / С.С.Коваленко, О.В.Заремба, Т.А.Борисова, В.М.Нікітченко, С.М.Kоваленко, В.П.Черних // Журнал орган. та фармац. хімії.– 2008.– Т. 6, вип. 4, № 24.– С. 38-45. (Особистий внесок – постановка задачі дослідження, приймала участь у виконанні синтетичної частини, провела аналіз одержаних результатів та підготувала статтю до друку.)
Kovalenko S.S.X-Ray analysis of the reaction product of salicylic aldehyde, 1-methylpiperidine-4-one and methylamine / S.S.Kovalenko, V.P.Chernykh, S.M.Kovalenko // Second IPSF Scientific Symposium, 3rd-7th November 2000: abstracts. - Albena, Bulgaria, 2000. – Р. 72.
Коваленко С.С.Синтез 3-бензоїлкумаринів / С.С.Коваленко, І.В.Орленко // Наукова конф. молодих вчених та студентів, 22-23 травня 2001 р.: тези доп. - Харків, 2001. – С. 10.
Коваленко С.С.Синтез 5-бензоїл-2-R1-3-R2-4-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2,6-метано-2H-1,3-бензоксазоцинів / С.С.Коваленко, І.В.Орленко, В.П.Черних // ХІХ Українська конф. з органічної хімії, 10-14 вересня 2001 р.: тези доп. - Львів, 2001. – С. 295.
Kovalenko S.S.Three-component condensation of o-hydroxybenzaldehydes, ketones and amines / S.S.Kovalenko, V.F.Chernykh, S.M.Kovalenko // Farmacja w XXI wieku: XVIII Naukowy Zjazd Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego, 19-22 wrzesnia 2001: abstracts. - Poznan, 2001. - Tom-II. - Р. 693-694.
Коваленко С.С.Синтез 3-пропіоніл-, 3-бутирил-, 3-бензоїлкумаринів / С.С.Коваленко, І.В.Орленко // Наукова студентська конф., 24-25 квітня 2002 р.: тези доп. - Харків, 2002. – С. 11.
1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-7,l2a-epiminopyrido[4,3-b][1,5]benzoxazocine - a New Heterocyclic System which is the Product of New Three-component Condensation of o-Hydroxybenzaldehydes, Ketones and Amines / A.V.Ivachtchenko, S.S. Kovalenko, S.N. Kovalenko, V.M. Baumer // 14th International Conference on Organic Synthesis, 14-18 July 2002: abstracts. - Christchurch New Zealand, 2002. – P. 102.
Комбінаторний синтез 5-ацил-2-R3-3-R4-11-R2-4-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2,6-метано-2Н-1,3-бензоксазоцинів / С.С.Коваленко, І.В.Орленко, О.В.Сілін, С.М.Коваленко // Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії: Всеукраінська науково–практична конф., 4 квітня 2003 р.: тези доп. – Харків, 2003. – С. 43.
Шевелева Н.Е. Поиск новых биологически активных веществ в ряду 3-замещенных кумаринов / Н.Е.Шевелева, И.В.Орленко, С.С.Коваленко// Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії: Всеукраінська науково–практична конф., 4 квітня 2003 р.: тези доп. – Харків, 2003. – С.111.
Синтез, изучение фунгицидной и прогнозирование цитотоксической активности 3-пропионил-, бутирил-, бензоилкумаринов / С.С.Коваленко, Н.Е.Шевелева, В.П.Черных, И.Л.Дикий, И.В.Орленко // Человек и лекарство: Х Российский нац. конгресс, 7-11 апреля 2003 г.: тезисы докл. - Москва, 2003. – С.616.
Коваленко С.С.Синтез 3-[(4-R2-феніл)сульфоніл]-2H-1-бензопиран-2-онів / С.С. Коваленко, О.В.Сілін, С.М.Коваленко // Міжвузівська наукова студентська конф., 17-18 квітня 2003 р.: тези доп. - Харків, 2003. – С.11.
Коваленко С.С.Синтез та вивчення фунгіцидної активності 3-пропіоніл-, бутирил-, бензоїлкумаринів / С.С.Коваленко, Н.Ю.Шевельова, І.В.Орленко // Міжвузівська наукова студентська конф., 17-18 квітня 2003 р.: тези доп. - Харків, 2003. – С.196.
Kovalenko S.S.The synthesis of the new 2-R3-3-R5-11-R4-5-(phenylsulfonyl)-2,3,5,6-tetrahydro-4H-2,6-methano-1,3-benzoxazocin-4-one / S.S.Kovalenko, O.V.Silin, S.M.Kovalenko // International Conference of Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNH-2003, September 30 – October 3, 2003: abstracts. – Kharkiv, Ukraine, 2003. – Р.91.
Коваленко С.С.Синтез 5-бензоїл-2-R3-3-R4-4-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2,6-метано-2H-1,3-бензоксазоцинів / С.С.Коваленко, О.В.Сілін, С.М.Коваленко / Актуальні питання створення нових лікарських засобів: міжвузівська студентська наукова конф., 13-14 квітня 2004 р.: тези доп. – Харків, 2004 – С.10.
Производные 3-арилсульфонилкумаринов, их азааналоги и компьютерная оценка биологической активности / И.А.Журавель, А.В.Силин, С.С.Коваленко, С.Н.Коваленко // Человек и лекарство: ХI Российский нац. конгресс, 19-23 апреля 2004 г.: тезисы докл. - Москва, 2004. - С. 786-787.
Синтез похідних 3-арилсульфозаміщених 2H-1-бензопиран-2-онів та їх 7-азааналогів / І.О.Журавель, С.С.Коваленко, О.В.Сілін, С.М.Коваленко, І.С.Гриценко // ХХ Українська конф. з органічної хімії, присв. 75-річчю з дня народж. акад. О.В.Богатського, 20-24 вересня 2004 р.: тези доп. - Одеса, 2004. - том 1. - С. 48.
Використання саліцилових альдегідів для побудови місткових гетероциклів з остовом 2,6-метано-1,3-бензоксазоцину та 2,6-епіміно-1,5-бензоксазоцину / С.С.Коваленко, О.В.Сілін, С.М.Коваленко, В.П.Черних // Наукові основи створення лікарських засобів: міжвузівська студентська наукова конф.: тези доп. - Харків, 2005. – С. 13.
Синтез 3-заміщених 2Н-[1]-бензопіран-2-онів і 2Н-пірано[2,3-с]піридин-2-онів та прогноз їх біологічної дії / І.О.Журавель, С.С.Коваленко, О.В.Сілін, С.М.Коваленко, В.П.Черних // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: VI Національний з'їзд фармацевтів України: мат-ли з'їзду. – Харків, 2005. – С. 81-82.
Synthesis of 5-acyl derivatives of 2,6-methano-1,3,5-benzoxadiazocines / O.V.Zaremba, S.S.Kovalenko, S.M.Kovalenko, V.P.Chernykh // International Conference of Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNH-2006, October 2-6, 2006: abstracts. – Kharkiv, Ukraine, 2006. – Р. 177.
Синтез комбінаторних бібліотек 2,6-метано-1,3,5-бензоксадіазоцинів та їх 5-ацилпохідних / С.С.Коваленко, О.В.Заремба, Т.О.Борисова, В.П.Черних // Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок: Друга міжнародна конф., 12-13 жовтня 2006 р.: мат-ли конф. - Харків, 2006. – С. 21.
Коваленко С.С. Синтез комбінаторних бібліотек амідів м- та п-(2-метил-2,6-метано-4-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-1,3,5-бензоксадіазоциніл-3-)-бензойної кислоти / С.С.Коваленко, О.В.Заремба, В.П.Черних // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: Всеукраїнська науково-практична конф. студентів та молодих вчених, 16-17 квітня 2008 р.: матер. конф. – Харків, 2008. – С.14.
Синтез 5-незаміщених 2,3,5,6-тетрагідро-2,6-метано-4Н-1,3-бензоксазоцин-4-тіонів / С.С.Коваленко, О.В.Борисов, C.М.Коваленко, В.П.Черних // Сьогодення та майбутнє фармації: Всеукраїнський конгрес, 16-19 квітня 2008 р.: тези доп. – Харків, 2008. – С. 53.
Синтез кумарин-3-сульфамідів / С.С.Коваленко,О.В.Сілін, С.М.Коваленко, В.П.Черних // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів: Національна науково-технічна конф. з міжнародною участю, 15-18 жовтня 2008 р.: тези доп. - Львів, 2008. - С. 75.
