223. Дичаковська Оксана Василівна. Дослідження ролі статевих гормонів у розвитку морфінового абстинентного синдрому: дис... канд. мед. наук: 14.03.05 / Інститут фармакології та токсикології АМН України. - К., 2004.
Анотація до роботи:
Дичаковська О.В. Дослідження ролі статевих гормонів у развитку морфінового абстинентного синдрому. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія.- Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2004.
Дисертація присвячена аналізу впливу статевих гормонів на формування залежності від морфіну, яку оцінювали як за перебігом абстинентного синдрому, так і за швидкістю виникнення толерантності до аналгетичної дії морфіну. З метою відтворення гіперфункції статевих залоз білим щурам обох статей вводили гормони тестостерон, дигідротестостерон, прогестерон, дигітол (дигідротестостерон + естрадіол), а також блокатори ферментів метаболізму тестостерону анастрозол (аримідекс) та фінастерид (простерид). Гіпофункцію моделювали шляхом хірургічної кастрації самців та гістероектомії самиць, введенням самцям сульфату кадмію та блокаторів рецепторів тестостерону (бікалутамід, флутамід, ципротерон) тваринам обох статей. Результати цього дослідження свідчать про те, що тестостерон посилює вираженість абстинентного синдрому та прискорює формування толерантності до аналгетичної дії морфіну, тоді як блокатори рецепторів тестостерону, хірургічна та хімічна кастрація мають протилежний вплив на досліджувані процеси. За результатами роботи рекомендовано застосування препаратів-блокаторів рецепторів тестостерону для терапії опійної наркоманії.
У дисертації представлено нове рішення однієї з актуальних задач сучасної наркології, а саме, патогенетичних механізмів розвитку наркозалежності та розробки патогенетичної фармакотерапії опійної наркоманії. Запропоновано використання блокаторів рецепторів тестостерону за новим призначенням з метою усунення клінічних проявів морфінового абстинентного синдрому .
1. Встановлено, що статеві гормони здійснюють вплив на темп розвитку і вираженість абстинентного синдрому у залежних від морфіну білих щурів.
2. Гіпотестостеронемія, зумовлена хірургічною або хімічною (введення сульфату кадмію) кастрацією достовірно знижує індекс абстиненції у самців на 52% та 50% відповідно. Екстирпація яєчників у самиць знижує вираженість абстиненції на 30% ( р<0,05).
3. Специфічні оборотні блокатори рецепторів тестостерону (флутамід, бікалутамід, ципротерону ацетат) зменшують індекс абстиненції у щурів, залежних від морфіну. При цьому флутамід і ципротерону ацетат виявились ефективними в дослідах на самцях, знижуючи індекс абстиненції на 37% та 30% відповідно, а бікалутамід - в дослідах на самицях, знижуючи індекс абстиненції в 3 рази.
4. Гіпертестостеронемія, спричинена введенням тестостерону, прискорює у самців розвиток наркотичної залежності та збільшує вираженість абстинентного синдрому на 83%, а у самиць – у 3 рази. Дигідротестостерон, дигітол (отже і естрадіол ), не впливають на індекс абстиненції.
5. Введення прогестерону посилює клінічні прояви абстинентного синдрому. При цьому індекс абстиненції у самців зростає на 85%, а у самиць - на 82%. Інгибітор активності ароматази (фермента ароматизації тестостерону в естрадіол) анастрозол збільшує індекс абстиненції у 2 рази у самців. Блокатор активності 5альфа-редуктази фінастерид не впливає на індекс абстиненції не залежно від статі тварин.
6. Морфін у дозі 65 мг/кг підвищує рівень тестостерону в крові самців щурів (з 0,47 ± 0,08 до 0,96 ± 0,17 нмоль/л; р<0,05). Антагоніст опіатних рецепторів налоксон у дозі 1 мг/кг збільшує вміст тестостерону в крові самиць щурів (0,26 ± 0,03 контроль, 1,09 ± 0,31 нмоль/л- дослід; р<0,5). При розвитку абстинентного синдрому рівень тестостерону в крові самців достовірно знижується, а у самиць – збільшується.
7. Тестостерон посилює розвиток толерантності до аналгетичної дії морфіну у самців на 6 добу введення морфіну та тестостерону аж до інверсії знаку, тобто появи гіпералгезії . Хірургічна кастрація самців та оваріектомія самиць, як і фармакологічна блокада рецепторів тестостерону (флутамід у самців, бікалутамід у самиць), уповільнює розвиток (на 3-4 добу) та зменшує вираженість феномену толерантності до аналгетичної дії морфіну.
8. Виявлені статеві розбіжності у розвитку наркотичної залежності. Це стосується дії оборотних блокаторів рецепторів тестостерону на індекс абстиненції, дії інгібітора активності ароматази анастрозола, зміни статевої диференціації мозку самиць, впливу тестостерону та блокаторів рецепторів тестостерону на розвиток толерантності до аналгетичної дії морфіну, а також дії морфіну і налоксону на рівень тестостерону в плазмі крові білих щурів.
9. Сукупність експериментальних результатів свідчить про те, що зміни обміну та функції тестостерону є важливою ланкою розвитку наркотичної залежності від морфіну, а зворотні блокатори рецепторів тестостерну (флутамід, касодекс, ципротерону ацетат) можуть роглядатись як потенціальні засоби лікування наркозалежності.
Публікації автора:
Дичаковська О.В. Участь статевих гормонів у патогенезі наркоманії // Таврич. журн. психиатрии. – 2000.- Т. 4, № 1 (12).- С. 15-16.
Громов Л.О., Дичаковська О.В., Пішель В.Я., Чорноштан К.О., Філоненко-Патрушева М.А., Овінова Г.В. Залежність толерантності до анальгетичної дії морфіну від тестостерону // Ліки.- 2002.- № 3-4.- С. 75-78. (40%) ( дисертантом проведено дослідну частину роботи у співпраці з співавторами, патентний пошук, оборбку, аналіз матеріалу щодо залежності толерантності анальгетичної дії морфіну від тестостерону, оформлення статті, підготовка матеріалів до друку).
Дичаковська О.В. Зміни рівня тестостерону в крові білих щурів при абстинентному синдромі, дії морфіну та налоксону // Ліки.- 2003.- № 1-2.- С. 96-97.
Патент України № 62660 А від 15.12.2003. Флутамід – засіб лікування опійної наркоманії. // Громов Л.О., Пішель В.Я., Філоненко М.А., Дичаковська О.В. (Україна) Інститут фармакології та токсикології АМН України.
Патент України № 67007 А від 15.06.2004. Ципротерон – засіб лікування опійної наркоманії. // Громов Л.О., Пішель В.Я., Філоненко М.А., Дичаковська О.В. (Україна) Інститут фармакології та токсикології АМН України.
Патент України № 67008 А від 15.06.2004. Бікалутамід – засіб лікування опійної наркоманії. // Громов Л.О., Пішель В.Я., Філоненко М.А., Дичаковська О.В. (Україна) Інститут фармакології та токсикології АМН України.
Дичаковская О.В. Исследование роли гипо- и гиперфункции гормонов в патогенезе морфиновой наркомании / Мат. конф. молодих вчених Інституту фармакології та токсикології АМН України “Актуальні проблеми фармакології та токсикології” // Ліки. – 2000.- № 5.- С. 11.
Дичаковська О.В. Блокада рецепторів тестостерону - можливий спосіб фармакотерапії наркоманії // Тез. доп. ІІ нац. з’їзду фармакол. України “Фармакологія 2001 - крок у майбутнє”. - Дніпропетровськ: Авіцена, 2001.- С. 79.
Вплив тестостерону та його антагоністів на толерантність до дії морфіну у щурів / Громов Л., Чорноштан К., Овінова Г., Сердюк Е., Танасова І., Філоненко-Патрушева М., Дичаківська О., Пішель Я. // Тези доп. 1 з’їзду Токсикологів України.- Київ.- 2001.- С. 85-86. (40%).
Gromov L.A., Dichakovskaya O.V. Role of sexual hormones in the pathogeny of the opiate drug addiction / Abstracts of Regional ISPNE Congress // Psychopharmacol. Biol. Narcol. - 2001.- № 2.- P. 123
Нова гіпотеза патогенезу наркоманії /Громов Л.О., Пішель В.Я., Дичаківська О.В. /Тези доп. Міжнародного медико-фармацевтичного конгресу.- Київ.- 2004.- С.45.
