Запропоновано синтетичні підходи до синтезу нових дигідропохідних 1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідину, 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину і тетразоло- [1,5-a]піримідину; вивчені особливості їх тонкої хімічної будови. Взаємодія ароматичних ненасичених кетонів або їх синтетичних еквівалентів з заміщеними 3-аміно-1,2,3-триазолами приводить до 6,7(4,7)-дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідинів - вперше отриманим дигідропохідним даної гетероциклічної системи. Розроблено методи синтезу нових ди- та тетрагідропохідних тетразоло- [1,5-a]піримідину. Встановлено, що відновлення 5,7-диарилзаміщених дигідротетразоло[1,5-a]піримідину борогідридом натрію приводить виключно до транс-ізомерних тетрагідропохідних. Частково гідровані похідні тетразоло[1,5-a]піримідину виявили здатність до перегрупування через азидну форму. Перегрупування зв’язує ізомерні системи, які різняться положенням замісників у піримідиновому циклі. Напрямок перегрупування дигідропохідних тетразоло[1,5-a]піримідину вказує на більшу термодинамічну стабільність 4,7-дигідросистем у порівнянні з 4,5-дигідроізомерами. Положення імин-єнаминої таутомерної рівноваги у ряді дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідинів та їх азааналогів визначається електронними характеристиками азольного ядра і замісників в дигідропіримідиновому циклі. При цьому відносна стабільність імінних таутомерів зростає у ряду дигідротетразоло[1,5-a]піримідинів дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів < дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідинів, а також з підвищенням електронодонорного характеру ароматичного замісника у п’ятому положенні біциклу. Стабілізації єнамінних дигідроформ сприяє утворення внутрішньо- або міжмолекулярних водневих зв’язків за участю іміногрупи. Здійснено синтез дигідропохідних 1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідину, тетразоло[1,5-a]піримідину і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину, що містять a-тієнільний замісник. У рядах отриманих речовин на рівноважний склад додатково впливають неспецифічні сольватаційні ефекти. Циклоконденсація аміноазолів з 1-фенил-4,4,4-трифторметилпроп-1-ен-3-оном призводить до гідроксізаміщених тетрагідроазолопіримідинів – вперше виділено інтермедіати циклоконденсації аміноазолів з ненасиченими карбонільними сполуками. Встановлено, що просторова будова сполук які утворюються відповідає переважному утворенню ізомерів з цисоїдною оріентацією фенильної і трифторметильної груп. Здійснено цільову дегідратацію гідрокситетрагідроазолопіримідинів у відповідні дигідропохідні.
Єнонова система 6-ацетил-5,7-дифенилтетразоло[1,5-а]піримідину здатна до циклоконденсації з 1,2-бінуклеофілами. Взаємодія з гідроксіламіном приводить до утворення похідного нової гетероцикличної системи – 3а,4,9,9а-терагідро-3,9а-диметил-4-фенилізоксазоло[5,4-d]тетразоло[1,5-а]піримідину. На підставі спектрів ПМР з використанням ефекту Оверхаузера встановлено відносну конфігурацію отриманої речовини – цис-зчленування оксазолінового і тетрагідропіримідинового циклів і трансоїдна конфігурація замісників у насичених атомів вуглецю. У реакції 6-ацетил-5,7-дифенилтетразоло- [1,5-а]піримідину з гідразином спостерігаються вторинні процеси деструкції тетрагідропіримідинового ядра, що призводять до утворення (5-амінотетразол-1-іл)(3,5-диметилпіразол-4-іл)фенилметану. За допомогою комп’ютерного аналізу можливих типів фармакологічної активності синтезованих сполук виявлено приоритетні напрямки їх біоскринінгу. Вивчена протипухлинна активність окремих представників отриманих речовин.
Основні результати дисертації опубліковано в роботах: 1. Десенко С. М., Гетманский Н. В., Гладков Е. С., Землин И. М., Орлов В. Д., Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов. 6. Синтез и таутомерия тиенилзамещенных дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов // Журнал ”Химия гетероцикл. соед." -1999. -№ 5. -С. 678 2. Десенко С.М., Гладков Е.С., Кагановский А.С., Комыхов С.А., Орлов В.Д., Синтез и тетразоло-азидная таутомерия 5,7-диарилтетразоло[1,5-а]пиримидинов // Вісник Харківського державного університету. - 1999. -N437. Хімія. Вип. 3(26). - С. 103-106. 3. Десенко С. М., Гладков Е. С., Комыхов С. А., Чебанов В. А., Митичкин А. И., Орлов В. Д., Синтез и таутомерия 6,7-дигидро-(1,2,3)-триазоло-[1,5-а]пиримидинов // Фізіологічно активні речовини. 2001. № 1 (31). - С. 14-16 4. C.М. Десенко, Е.С. Гладков, С.А. Комыхов, О.В. Шишкин, В.Д. Оpлов. Частично гидрированные ароматические замещенные тетразоло[1,5-а]пиримидина // Журнал "Химия гетероцикл. соед." -2001. -№ 6. - С. 811-819 5. Десенко С. М., Гладков Є. С. Синтез та таутомерія тіенілзаміщених дигідро-1,2,4-триазоло [1,5-a] піримідину // Тези доповідей Української конференції з хімії азотвмісних гетероциклів. Харків. - 1997р. - С. 139. 6. Десенко С. М., Гладков Є. С., Комихов С. О. Дигідропохідні 1,2,3-триазоло[1,5-а]піримідину та їх азааналоги // Тези доповідей XVIII Української конференції з органічної хімії. Дніпропетровськ. - 1998р. – С. 164. 7. Десенко С. М., Липсон В. В., Карножицкая Т. М., Широбокова М. Г., Комыхов С.А., Гладков Е.С., Черненко В.Н., Зиновьева Л.И., Орлов В. Д. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазолов с ароматическими непредельными кетонами, эфирами коричных кислот и арилиденпроизводными кислоты Мельдрума // Тези доповідей Міжнародної наукової конференції “Органический синтез и комбинаторная химия”. Москва. - 1999р. – С. П-48. 8. Гладков Е. С., Комыхов С.А., Ханецкий Б.Б., Кагановский А.С., Десенко С.М. Синтез и свойства дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов // Тези доповідей регіональної конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. Дніпропетровськ. - 1999. - С. 25. 9. Десенко С.М., Гладков Е.С., Комыхов С.А., Кагановский А.С. Дигидропроизводные 1,2,3-триазоло[1,5-a]пиримидинов и их 3-азааналоги. // Тези доповідей другої міжнародної конференції молодих вчених “Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры”. С.-Петербург. -1999. - C. 62. 10. Десенко С. М., Комыхов С. А., Гладков Е. С., Черненко В. Н., Орлов В. Д. Новые гетероциклические системы на основе дигидроазолопиримидинов с узловым атомом азота. // Тези доповідей "1-я Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста". Суздаль. - 2000 р. - С. 168 11. Десенко С. М., Гладков Є. С., Шишкин О. В., Шишкина С. В., Ненайденко В. Г. Трифторметилзаміщені ди- та тетрагідроазолопіримідини. // Тези доповідей XIX Української конференції з органічної хімії. Львів. – 2001 р. – С. 505 |
