Анотація до роботи:

Овчаренко Н.В. Експериментальна фармакокінетика циназепаму та його метаболітів.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2006.

Дисертація присвячена вивченню процесів всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення нового снодійного препарату, похідного 1,4-бенздіазепіну – циназепаму, а також його головного фармакологічно активного метаболіту – норциназепаму.

У дослідах in vitro спостерігаеться інтенсивний метаболізм циназепаму з утворенням головного метаболіту – норциназепаму та подальшим перетворенням до двох груп гідрофільних метаболітів – глюкуронових кон'югатів та негідролізуємих водорозчинних домішок. На підставі величини константи Міхаеліса K_m, розрахованої для різних органів та тканин, можливо заключити, що ферменти, які здійснюють гідроліз циназепаму, є різними для органів та є найбільш активними у печінці.

В умовах in vivo загальні напрямки метаболізму циназепаму (миші) співпадають із шляхами біотрансформації в умовах in vitro. При внутрішньовенному введенні з організму циназепам виводиться у кількості лише 4 % введеної дози, а при пероральному – близько 10 %. Залишок складають гідрофільні метаболіти – глюкуронові та негідролізуємі кон'югати.

При встановленій залежності „доза-концентрація-фармакологічний ефект” циназепаму було знайдено, що загальний фармакологічний ефект при його використанні зумовлений наявністю його метаболіту – норциназепаму.

Вивчення фармакокінетики норциназепаму продемонструвало його здатність легко всмоктуватись при пероральному та трансдермальному шляхах введення, та відносно менший ступінь метаболізму (при внутрішньовенному введенні виводиться 17 % незмінної речовини, а при трансдермальному – 30 % від введеної дози) у порівнянні із циназепамом.

В дисертації наведено теоретичне обґрунтування та експериментальне вивчення фармакокінетики інноваційного препарату – похідного 1,4-бенздіазепіну – циназепаму, що володіє снодійною, протисудомною та анксіолітичною дією.

1. Встановлено, що в умовах in vitro циназепам піддається гідролізу з утворенням норциназепаму та подальшим його метаболізмом до водорозчинних метаболітів. Найшвидший процес гідролізу обумовлений присутністю ізоформ ферментів з високою активністю, протікає у печінці (K_m = 5,17 ± 0,48 10^-3 моль/см³), тоді як у мозку (K_m = 296 ± 71 10^-3 моль/см³) та плазмі крові (K_m = 644 ± 50 10^-3 моль/см³) гідроліз протікає завдяки наявності різної кількості однакових ізоформ гідролаз.

2. Процес виведення циназепаму та його метаболітів при його внутрішньовенному введенні із сечею є моноекспоненційним, з калом – біекспоненційним, а при пероральному – біекспоненційним у сечі та калі. В умовах in vivo з організму мишей при внутрішньовенному введенні (у % введеної дози) виводиться ~ 4,3 %, а при пероральному ~ 10 % циназепаму та приблизно така ж кількість вільного норциназепаму. Гідрофільні метаболіти складають ~ 2/3 від загальної кількості виведеної радіоактивності, з яких переважну частину складають негідролізуємі водорозчинні метаболіти.

3. При внутрішньоочеревинному введенні циназепаму спостерігається низький вміст вихідної сполуки внаслідок високого ступеня метаболізму, тоді як кількість норциназепаму перевищує вміст циназепаму у 4-6 разів. Найбільший вміст норциназепаму спостерігається у мозку.

4. При ефекторному аналізі залежності „доза – концентрація - протисудомний ефект” циназепаму та норциназепаму встановлено, що основний протисудомний ефект циназепаму зумовлений присутністю в мозку норциназепаму.

5. Кінетика розподілу норциназепаму при внутрішньовенному введенні є біекспоненційною. При пероральному введенні спостерігаються швидке надходження норциназепаму до організму мишей (k_abs = 0,161 ± 0,053 ч^-1), тоді як при трансдермальному – повільне (k_abs = 0,03 ± 0,008 ч^-1), що обумовлює ефект обертання констант. Біодоступність норциназепаму при пероральному шляху введення близька до 1,0 завдяки повній абсорбції норциназепаму.

6. При внутрішньовенному введенні норциназепаму у незмінному вигляді із сечею та калом виводиться близько 18 % введеної дози, тоді як при трансдермальному – 30 %. При трансдермальному введенні спостерігається зменшення (у 1,5 рази) вкладу ренальної екскреції у загальний процес елімінації норциназепаму та його метаболітів у порівнянні з внутрішньовенним введенням.

Публікації автора:

1. Овчаренко Н.В. Метаболізм циназепаму в організмі мишей // Одес. мед. журн.-2005.-№ 6 (92).- С.16-19.

2. Порівняльна кінетика розподілу 3-гідроксифеназепаму при різних способах введення / Головенко М.Я., Кравченко І.А., Ларіонов В.Б., Овчаренко Н.В., Александрова О.І // Досягнення біології та медицини.- 2004. - №1 (3). – С.46-48 (внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).

3. Синтез и фармакологические свойства 3-лауроилокси-7-бром-5(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она при его внутривенном и трансдермальном введении / Кравченко И.А., Александрова А.И., Андронати С.А., Ларионов В.Б., Овчаренко Н.В., Павловский В.И., Тахтарова А.И. // Вісник Одеського національного університету.- 2003.- T.8, вып.8. – С.130-136 (внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті, формулювання висновків, оформлення статті).

4. Кравченко І.А., Александрова О.І., Овчаренко Н.В. Фізико-хімічні властивості та стабільність трансдермальних систем, що містять похідні 1,4-бенздіазепіну // Медична хімія. – 2003. – T.5, № 2. – С.101-103 (внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, аналіз та обговорення результатів, написання статті).

5. Особенности сравнительной кинетики экскреции 3-гидроксифеназепама и его метаболитов при трансдермальном и внутривенном введениях / Ларионов В.Б., Головенко Н.Я., Кравченко И.А., Александрова А.И., Овчаренко Н.В // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2003. – T. 66, № 3. – С.53-55. (внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів).

6. Аліфатичні спирти, кислоти та солі алкілпіридинію як підсилювачі трансдермального проникнення 3-гідроксифеназепаму / Александрова О.І., Кравченко И.А., Ларіонов В.Б., Овчаренко Н.В. // Медична хімія. – 2003. –T. 5, № 1. – C.80-82 (внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).

7. Biokinetics of different phenazepam drug forms / Zinkovskiy V.G., Kravchenko I.A., Ovcharenko N.V, Andronati S.A. // Abstracts of «World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences` 99. - Barcelona, 1999». – P. 149. (внесок дисертанта: участь в проведенні експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).

8. Determination of the pharmacokinetic parameters of the transdermal form of 3-oxyphenazepam / Larionov V.B., Zinkovsky V.G., Kravchenko I.A., Alexandrova A.I., Ovcharenko N.V. // Abstracts of 6^th European Congress of Pharmaceutical Sciences, EUFEPS 2000. - Budapest, 2000. - P. 193. (внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).

9. Pharmacological activity of new 1.4-benzdiazepine derivatives – esters of 3-hydroxyphenazepam and high aliphatic acids / Kravchenko I.A., Sivko A.I., Ovcharenko N.V., Larionov V.B., Pavlovskiy V.I., Andronati S.A. // Abstracts of the 8^th ECNP Regional Meeting.- Moscow, 2005.- P. 158-159. (внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).

10. Кравченко И.А., Сивко А.И., Овчаренко Н.В. Синтез новых пролекарств – потенциальных лекарственных препаратов на основе производных 1,4-бенздиазепина // Матеріали VI Национального з’їзду фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України».- Харьков, 2005.- С.95-96. (внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).

11. Овчаренко Н.В. Фармакокинетика циназепама и его метаболитов при внутрибрюшинном введении // Тези доповідей VIII Конференції молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України.-Одеса, 2005.- С.66.

12. Овчаренко Н.В. Метаболизм циназепама in vitro // Тези доповідей ІІ Науково-практичної конференції молодих вчених та спеціалістів «Актуальні проблеми фармакології та токсикології».- Київ, 2005.- С. 42-43.