У дисертації наведено нове рішення актуальної наукової проблеми, що полягає в теоретичному та експериментальному обґрунтуванні доцільності застосування з лікувальною метою препарату метаболічної дії – -ліпоєвої кислоти в ранньому посттравматичному періоді за умов ЗЧМТ. Фармакотерапевтичні властивості цього церебропротектора реалізуються шляхом впливу на найбільш вразливі ланки патогенезу травматичної хвороби, що моделюється, на основі встановлених в роботі особливостей фармакодинаміки і –кінетики. 1. Біохемілюмінісцентний аналіз церебропротекторної дії -ліпоєвої кислоти за умов ЗЧМТ свідчить про її здатність більш ефективно, ніж референтний препарат – пірацетам, регулювати кінетику вільнорадикальних ланцюгових реакцій в сироватці крові та головному мозку щурів у різні терміни дослідження шляхом зменшення амплітуд швидкого та повільного спалахів, кінцевого значення інтенсивності надслабкого світіння і загальної світлосуми при збільшенні часу індукції повільного спалаху. Реалізація таким чином антирадикальної активності препарату забезпечує підтримку динамічної рівноваги в системі «радикалоутворення-антиоксидантний захист». 2. Курсове застосування -ліпоєвої кислоти (білі щури, 100 мг/кг внутрішньоочеревинно 1 раз на добу на протязі 6 діб) сприяє зниженню вмісту як ранніх (АФГ), так і пізніх (КФГ) продуктів спонтанної та індукованої перекисної деструкції білків, а також зменшенню в 1,5 рази концентрації стабільного метаболіту оксиду азоту – нітрит-іону (NO2) в сироватці крові та корі головного мозку щурів. -ліпоєва кислота не тільки запобігає зниженню активності ферментів (СОД, каталази) та витрату фонду неферментативної ланки антиоксидантної системи захисту (глутатіону відновленого, SH-груп) в корі головного мозку та сироватці крові, але й відновлює запаси ендогенних антиоксидантів, підвищуючи величину сумарного фактора антиоксидантної активності (на 74,1-79,2%) за рахунок попередження гіперактивації процесів ліпідпереокислення та окислювальної модифікації білків (при індукованій протеїнпероксидації в сироватці – на 53,6% та 48,2%, а в мозковій тканині – на 46,5% та 42,7%, АФГ та КФГ, відповідно). 3. Церебропротекторна активність -ліпоєвої кислоти обумовлена усуненням дисбалансу в системі АТФ-АДФ-АМФ у всі терміни дослідження за умов травматичної хвороби головного мозку. При цьому, збільшується величина енергетичного заряду (в середньому на 15%), енергетичного потенціалу (на 19%), індексу фосфорилювання (на 29%), термодинамічного контролю дихання (на 32,8%), а також вірогідно знижується ступінь фосфорилювання (на 13%), коефіцієнт порівняння (на 11%), відносно контролю. 4. Застосування -ліпоєвої кислоти при ЗЧМТ стимулює глюконеогенез за рахунок суттєвого збільшення концентрації глюкози, глікогену та пірувату (в середньому в 2,9; 2,1 та 3 рази, відповідно) в крові та головному мозку, в порівнянні з контролем, на тлі зниження вмісту лактату та величини окислювально-відновного потенціалу. За цими показниками -ліпоєва кислота не тільки не поступається препарату порівняння – пірацетаму, а, навіть, перевершує його (збільшення рівня глюкози на 5,2-6,2%, глікогену – на 11%, пірувату – на 11,0-11,2% та зниження концентрації лактату на 7,6-19,6% в сироватці крові та корі головного мозку, відповідно). Крім того, препарат підвищує активність креатинкінази (на 25,7%) та знижує активність лактатдегідрогенази, що, в підсумку, підвищує толерантність організму до фізичних навантажень при даній патології. 5. Вплив -ліпоєвої кислоти на стан процесів природної детоксикації на рівні НАДФН-залежної монооксигеназної системи свідчить, що цей препарат має більш виразну, ніж у референтного препарату, здатність інтенсифікувати в динаміці реакції І (N-деметилювання) та ІІ (N-ацетилювання) фаз біотрансформації в умовах травматичного пошкодження головного мозку, а також знижувати (на 43,5%, в порівнянні з контролем) вміст універсального маркеру ендотоксикозу – середньомолекулярних пептидів, що, в кінцевому підсумку, прискорює відновлення рефлекторно-поведінкового статусу тварин із ЗЧМТ. 6. Аналіз фармакокінетики -ліпоєвої кислоти на моделі зчмт у щурів при внутрішньоочеревинному введенні свідчить, що всі досліджувані параметри зазнають суттєвих змін у порівнянні зі «здоровою» серією на всіх етапах проходження препарату в організмі: абсорбції (підвищення періоду напівабсорбції на 11,3%, зменшення константи швидкості абсорбції на 11,9% та максимальної концентрації препарату на 9,8%); біотранспорту (вірогідне зменшення константи асоціації комплексу «ліганд-білок» та числа місць фіксації на молекулі протеїну); розподілу по органах та тканинах (збільшення періоду напіврозподілу на 11,3% та зменшення уявної початкової концентрації на 29,8%, загального об’єму розподілу на 91,0%, зниження максимальної концентрації в сироватці крові, печінці, нирках, головному мозку, серці, сальнику, м’язах та константи швидкості зворотного масопереносу, часу утримання в органах, за винятком головного мозку та печінки, тканинної біодоступності на 15,7%); елімінації (збільшення періоду напівелімінації на 8,5% та зменшення константи швидкості елімінації, загального кліренсу на 55,0%, площі під кінетичною кривою на 22,6%). |
