Трофімова Тетяна Сергіївна. Експериментальні дослідження ефективності тіотриазоліну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії : Дис... канд. наук: 14.03.05 - 2008.
Анотація до роботи:
Трофімова Т.С. Експериментальні дослідження ефективності тіотриазоліну за умов доксорубіцuнової кардіоміопатії. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2008.
Дисертація присвячена експериментальному обґрунтуванню доцільності застосування тіотриазоліну для попередження токсичних уражень міокарда, спричинених цитостатиком доксорубіцином.
Вперше встановлена захисна дія тіотриазоліну за умов доксорубіцинової і фторидної інтоксикації, що проявляється дозозалежним зменшенням токсичності даних препаратів. Досліджено, що тіотриазолін попереджає виникнення порушень показників кардіо- і системної гемодинаміки у кролів з доксорубіциновою кардіоміопатією. Вперше отримані переконливі докази щодо позитивного впливу медикаменту на процеси енергозабезпечення міокарда за умов токсичної дії доксорубіцину. З’ясовано, що провідним у механізмах кардіотропної дії тіотриазоліну е антиоксидантний і антитоксичний ефекти. Профілактичне курсове введення тіотриазоліну запобігає виникненню метаболічних порушень і корелює з позитивною динамікою на мікpocтpyктypy серця піддослідних тварин. Отримані дані обгpунтовують доцільність включення тіотриазоліну в схеми лікування антрацикліновими антибіотиками з урахуванням кардіопротекторної і адаптаційної дії.
В дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми, що визначається експериментальним обґрунтуванням доцільності застосування тіотриазоліну для попередження розвитку кардіоміопатії, спричиненої цитостатиком доксорубіцином.
ДЛ50 доксорубіцину і натрію фториду при в/о введенні в експериментах на білих мишах становить 12,9 мг/кг і 51,5 мг/кг відповідно. Тіотриазолін при попередньому в/о введенні білим мишам у дозах 100 мг/кг; 150 мг/кг; 250 мг/кг дозозалежно зменшує гостру токсичність доксорубіцину – ДЛ50 = 23,5 мг/кг; ДЛ50 = 28,2 мг/кг; ДЛ50 = 35,7 мг/кг відповідно і натрію фториду – ДЛ50 = 61,8 мг/кг; ДЛ50 = 72,1 мг/кг; ДЛ50 = 118,4 мг/кг відповідно.
Доксорубіцин при в/о введенні кролям в дозі 3 мг/кг маси один раз на тиждень протягом 4-х тижнів порушує скоротливу активність міокарда, про що свідчить вірогідне падіння максимального тиску у лівому шлуночку на 20,5%, а також робочого індексу лівого шлуночка та робочого ударного індексу лівого шлуночка на 29,0% і 26,5% відповідно. Меншою мірою такі зміни стосуються показників центральної гемодинаміки: серцевого індексу, систолічного індексу, хвилинного об’єму крові, загального периферичного опору, системного артеріального тиску. Тіотриазолін при курсовому введенні в дозі 125 мг/кг в/м щоденно протягом вказаного терміну запобігає виникненню порушень показників кардіо- і системної гемодинаміки.
Натрію фторид в гострому експерименті на кролях (в/в введення натрію фториду в дозі 10 мг/кг) значно змінює показники, які характеризують насосну функцію серця. Так, вірогідно знижуються максимальний тиск у лівому шлуночку на 29,4%, ударний об’ємі крові – на 22,5%, робочий ударний індекс лівого шлуночка – на 20,0%, робочий індекс лівого шлуночка – на 19,0%. Виявляються зміни показників центральної гемодинаміки – хвилинний об’єм крові зменшується на 23,0%, серцевий індекс – на 23,0%, систолічний індекс – на 24,0%. Тіотриазолін при гострій фторидній інтоксикації не проявляє достовірний кардіопротекторний вплив і не запобігає виникненню порушень показників діяльності серця та стану гемодинаміки.
Експериментальними дослідженнями встановлена властивість тіотриазоліну нормалізувати процеси енергетичного обміну при доксорубіциновій кардіоміопатії. На фоні застосування тіотриазоліну істотно корегується дисбаланс у системі аденілових нуклеотидів (АТФ–АДФ–АМФ), знижується швидкість витрати АТФ, що попереджає швидке виснаження енергетичних депо клітини.
Доксорубіцин в міокарді і печінці щурів активізує ліпопероксидацію. Вірогідно зростає інтенсивність як спонтанного неініційованого ПОЛ, так і ферментативнозалежного ліпопереокислення, а також зменшується активність ферментів антиоксидантного захисту – каталази, супероксиддисмутази. Тіотриазолін виявляє виражений антиоксидантний ефект, відновлює збалансовані зв’язки між оксидантною та антиоксидантною системами у патологічно змінених тканинах.
Доксорубіцин змінює рівень ПНЖК за рахунок підвищення вмісту лінолевої та пальмітинової жирних кислот, зниження рівня арахідонової жирної кислоти у ліпідах тканин печінки; у ліпідах міокарда збільшується рівень олеїнової та зменшується вміст лінолевої жирних кислот. Тіотриазолін нормалізує рівень ПНЖК як у ліпідах тканин печінки, так і у ліпідах тканин серця щурів.
Гістоморфологічними дослідженнями встановлені зміни активності ферментів різних метаболічних шляхів – зниження активності ферментів тканинного дихання (СДГ, МДГ), пентозного циклу (Г-6-Ф ДГ) та термінального окислення (НАД-Н ДГ, НАДФ-Н ДГ). Визначені енергетичні порушення в кардіоміоцитах лежать в основі патоморфологічних змін, які розвиваються в міокарді. Тіотриазолін при профілактичному введенні обумовлює зменшення інтенсивності енергетичних і структурних порушень кардіоміоцитів.
Публікації автора:
Вплив тіотриазоліну на перебіг вільнорадикальних процесів при моделюванні доксорубіцинової хронічної кардіоміопатії / Т.С. Трофімова, Н.М. Юрженко, І.С. Чекман, М.О. Авраменко // Запорожский медицинский журнал. – 2004. – №4. – С. 141-143. Дисертант виконав експериментальні дослідження, обробку та аналіз отриманих даних.
Кардіотоксичність доксорубіцину та шляхи її корекції тіотриазоліном / Т.С. Трофімова, І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, М.О. Авраменко // Запорожский медицинский журнал. – 2004. – №5. – С. 153-155. Дисертант виконав експериментальні дослідження, обробку та аналіз отриманих даних. Підготував статтю до друку.
Вплив тіотриазоліну на ліпідні показники печінки та серця щурів при токсичній дії доксорубіцину / Т.С. Трофімова, Т.С. Брюзгіна, І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, М.О. Авраменко, Л.Г. Черковська // Запорожский медицинский журнал. – 2005. – №1. – С. 124-126. Дисертант виконав експериментальні дослідження, обробку та аналіз отриманих даних.
Співставиме вивчення кардіопротекторної дії нікотинаміду і тіотриазоліну за умов токсичного ураження міокарду доксорубіцином / І.С.Чекман, Н.О. Горчакова, І.В. Ніженківська, О.О. Нагорна, Т.С. Трофімова, Н.М. Юрженко // Науковий вісник Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. – 2005. – №3-4. – С. 45-49. Дисертант особисто виконав 50,0% експериментальних досліджень, обробку та аналіз отриманих даних.
Вплив тіотриазоліну на морфологічну структуру міокарда щурів при доксорубіциновій кардіоміопатії / Т.С. Трофімова, Н.А. Колесова, І.С. Чекман, М.О. Авраменко // Запорожский медицинский журнал. – 2006. – №3. – С. 107-109. Дисертант виконав експериментальні дослідження, обробку та аналіз отриманих даних. Підготував статтю до друку.
Антитоксична дія тіотриазоліну при гострій доксорубіциновій і фторидній інтоксикаціях / Т.С. Трофімова, І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, М.О. Авраменко, Л.Г. Черковська // Запорожский медицинский журнал. – 2007. – №2. – С. 19-20. Дисертант виконав експериментальні дослідження, обробку та аналіз отриманих даних. Підготував статтю до друку.
Метаболітні препарати як основа підтримки гомеостазу в умовах гіпоксії і кардіоміопатії / Н.О. Горчакова, І.С. Чекман, С.Б. Французова, І.В. Ніженковська, О.О. Нагорна, В.О. Мінцер, Т.С. Трофімова, С.А. Олійник // Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині: наук.-практ. конференція з міжнародною участю. Одеса, 17-18 вересня 2003 р. – Одеса, 2003. – С. 15. Дисертантом проведено огляд літератури і аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження.
Коваленко С.О., Трофімова Т.С. Клініко-фармакологічні аспекти застосування тіотриазоліну // Сучасні проблеми клінічної фармакології, імунопрофілактики та імунотерапії: V науково-практична конференція. Київ, 12 березня 2004 р. – Київ, 2004. – С. 29-31. Дисертантом проведено пошук і аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження.
Вплив метаболітних засобів при фторидній інтоксикації / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, В.Ю. Дяченко, О.О. Нагорна, Н.В. Савченко, О.В. Кліменко, Т.С. Трофімова, О.А. Вигівська, В.О. Мінцер // Актуальні питання фармакології: ІV Українська наук.-практ. конференція з міжнародною участю. Вінниця, 7-8 жовтня 2004 р. – Ч. ІІ. – С. 155-156. Дисертантом проведено аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження.
Препарати метаболічної дії – протектори антрациклінових антибіотиків / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, С.Б. Французова, І.В. Ніженківська, І.Ю. Яковлева, О.О. Нагорна, Т.С. Трофімова // Нове в офтальмології: наук.-практ. конференція з міжнародною участю, присвячена 130-річчю з дня народження академіка В.П. Філатова. Одеса, 13 травня 2005 р. – Одеса, 2005. – С. 278-279. Дисертантом проведено огляд літератури, експериментальні дослідження.
Трофімова Т.С. Ефективність тіотриазоліну для попередження доксорубіцинової кардіоміопатії //Ліки та життя: ІІ Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес. Київ, 15-18 лютого 2005 р. – Київ, 2005. – С. 58-59. Дисертантом проведено аналіз та узагальнення результатів експериментальних досліджень, підготовлено матеріал до друку.
Трофімова Т.С. Дослідження кардіопротекторних властивостей тіотриазоліну // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Всеукраїнська наук.-практ. конференція з міжнародною участю. Запоріжжя, 29-31 березня 2006 р. – Запоріжжя; ЗДМУ, 2006. – Вип. 15. – Т. 3. – С. 582. Дисертантом проведено огляд літератури, експериментальні дослідження, підготовлено матеріал до друку.
Трофімова Т.С. Вплив тіотриазоліну на морфологічну структуру міокарда щурів при доксорубіциновій кардіоміопатії // Ліки та життя: міжнародний медико-фармацевтичний конгрес. Київ, 21-24 лютого 2006 р. – Київ, 2006. – С. 111. Дисертантом проведено огляд літератури, аналіз, узагальнення результатів дослідження, підготовлено матеріал до друку.
