Анотація до роботи:

Жук М. С. Фармакогенетичні особливості біокінетики екзогенних лігандів ГАМК_А-рецептору. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук із спеціальності 14.03.05 – фармакологія. – Одеській державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2002.

Дисертація присвячена експериментальному вивченню та математичному моделюванню процесів взаємодії in vivo екзогенних лігандів ГАМК-рк. Було досліджено функціональні особливості ГАМК-рк in vivo в умовах взаємодії екзогенних лігандів різних субодиниць (мусцимолу, флюмазенілу, етанолу) при змінному рівні ендогенного медіатору. Описано механізми дії in vivo феназепаму, мусцимолу, Ro 15-1788 та етанолу з використанням фармакологічних моделей. Вивчений взаємозв’язок параметрів фармакокінетики та фармакодинаміки феназепаму, нової пролікарської сполуки - циназепаму та їх 3-оксіпохідного у мишей різних ліній (CBA, C57BL/6, F₁). Фармакокінетика етанолу в організмі мишей не залежать від лінії тварин та модифікуючих факторів. Розроблен аналітичний апарат для визначення взаємозв’язку фармакокінетики лікарських сполук та терапевтичного індексу. Продемонстрована придатність математичної моделі для оцінки біокінетики етанолу та мусцимолу.

У дисертації наведене експериментальне та теоретичне вирішення важливої наукової задачі сучасної фармакології - вивчення процесів функціонування in vivo ГАМК_А-медиаторної системи ЦНС в умовах взаємодії з її екзогенними лігандами та визначення взаємозв’язку їхніх фармакокінетичних та фармакодинамічних показників у тварин різних ліній.

1. Розроблені математичні моделі та здійснено фармакологічний аналіз взаємодії екзогенних лігандів ГАМК_А-мс ЦНС in vivo. Показана застосованість рівноважних кінетичних моделей для оцінки взаємодії феназепаму, Ro 15-1788 та судомних агентів та нерівноважних (в умовах зміни концентрації ендогенного медіатору) для аналізу ефектів етанолу та мусцимолу.

2. Дослідження та моделювання функціональної активності ГАМК_А-мс при різному рівні ендогенного медіатору показало зміну спрямованості ефекту мусцимолу: в нормі викликає міоклонічні посмикування, а на фоні зниження рівню ГАМК, що досягається за рахунок введення ТСК, він завдає протисудомний ефект. Дія етанолу характеризується не тільки протисудомною активністю, але й достовірним зниженням летального ефекту, викликаного введенням ТСК.

3. Параметри фармакокінетики феназепаму в організмі мишей ліній СВА, С57ВL/6 та F₁ виявляють достовірні відмінності: найбільша швидкість елімінації препарату з печінки, плазми крові та головного мозку спостерігалася у СВА, найменша – у С57ВL/6. По інтегральному показнику загального вмісту препарату в даному органі була виявлена наступна залежність: AUC_C57BL/6>AUC_CBA=AUC_F1.

4. Елімінація феназепаму представлена сумою процесів першого порядку, а біотрансформація феназепаму в 3-оксіметаболіт – процесом нульового порядку. У мишей лінії СВА зниження рівню феназепаму та збільшення концентрації 3-оксіпохідного в плазмі крові, головному мозку та печінці проходило із більшою швидкістю, ніж у C57BL/6, після досягнення ним стаціонарного рівня.

5. Найбільш висока протисудомна дія феназепаму (ЕD_50,max та d₅₀, С₅₀) спостерігалося у лінії BALB/c, найменша – у СВА, що відповідало розбіжностям швидкостей біотрансформації препарату в організмі тварин. Для мишей лінії СВА та C57BL/6 цей ефект є концентраційно-центральним. Концентрація ¹⁴С-продуктів в головному мозку мишей всіх ліній в залежності від доз феназепаму зростала лінійно.

6. Високий протисудомний ефект циназепаму залежить від генетичних особливостей дослідних тварин та зумовлений швидкістю його перетворення в активний метаболіт.

7. Процес елімінації етанолу складається із швидкої (нульового порядку) (0,17-4 год.) та повільної (експоненційної) (4-24 год.) фаз та не залежить від лінії тварин, що мають різну алкогольну мотивацію.

8. Для процесів розподілу етанолу та його метаболітів в організмі дослідних тварин характерне лінійне зростання концентрації в плазмі крові та мозку та нелінійне (параболічне) збільшення площі під їхньою фармакокінетичною кривою в тест-тканині залежно від введених доз. Це визначає співвідношення між фармакологічним ефектом та токсичними наслідками вживання етанолу.

9. Розроблено математичний апарат, що взаємопов’язує параметри фармакокінетики та показника фармакологічної дії (терапевтичного індексу) етанолу та мусцимолу.

Публікації автора:

1. Зіньковський В.Г., Головенко М.Я., Жук М.С. Міжлінійні відмінності фармакодинаміки феназепаму у мишей // Ліки. - 1996.- № 4. -С. 45-50.

2. Жук М.С., Зиньковский В.Г., Головенко Н.Я., Жук О.В., Федорова Е.А., Василинин Г.Б. Оценка быстрообратимых эффектов этанола и фармакокинетический прогноз. // Бюлл. эксперим. биологии и мед. - 1997.- № 6.-С. 673-676.

3. Головенко М.Я., Зіньковський В.Г., Жук М.С. Часова організація нейронних процесів у моделюванні особливостей механізмів та динаміки фармакологічних ефектів психотропних препаратів// Нейрофізіология. - 1999.- т.32.-№4.-С. 343-344.

4. Головенко Н.Я., Жук М.С., Зиньковский В.Г., Копаница М.В., Жук О.В. Фармакокинетика этанола у мышей с различной алкогольной мотивацией // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2001.- № 9.-С. 281-284.

5. Жук М.С. Обругрунтування підходів до оптимізації дії ліків на основі їх терапевтичних індексів та показників фармакокінетики // Одеський медичний журнал. - 2001. № 6.- С. 17-20

6. Жук М.С., Копаниця М.В., Станкевіч О.О. Аналіз нелінійних процесів фармакокінетики етанолу в організмі мишей // Тез. докл. Першого національного з’їзду фармакологів України. “Сучасні проблеми фармакології”. - 1995. -С. 62-63.

7. Zhuk M.S., Chekhovsky V.P., Silantiev S.A. Kinetic-dynamic modelling of tranquillizers and ethanol // Abst. IX conference on organic chemistry & biochemistry of young scientists. - 1995. - P.37.

8. Zhuk M.S., Zinkovsky V.G., Silantiev S.A., Zhuk O.V. Search for antiepileptic drugs on the basis of modelling of pharmacodynamics of GABA-mediator system // International Conference “Focus on epilepsy IV” Canada, Montreal, August 26-29, -1997, -P.32

9. Zhuk M, Tokar G., Silantiev S. Modelling of the effects of GABA_A and glycine receptor ligands on the dynamics of paroxysmal states and the neural network’s stability//J. of Neurochemistry, v. 69.- Suppl. 1997. (Joint Sixteenth Biennial Meeting of the International Society for Neurochemistry. Boston. USA. July 20-26, -1997. P. S217.

10. Ivanova N.V., Tokar G.A., Sivachenko A.V., Zhuk M.S., Silantiev S.A, Sliskiy A.V. A comparative study of the anticonvulsant action of ethanol //2^nd European congress of pharmacology. Budapest, Hungery, 3-7 July, -1999, P. 215s

11. Zhuk M. Modelling interaction of enogenic ligands GABA_A-system in normal and pathological states.//Fourth conference of the Chech neuroscience society. Prague, October 26-27, -2001, P. 78.