Анотація до роботи:

Меркулова Ю.В. Фармакологічне дослідження L-аргініну L-глутамату (Глутаргіну) як гіпоамоніємічного і гепатопротекторного засобу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Одеський державний медичний університет, Одеса, 2002.

Дисертація присвячена дослідженню гіпоамоніємічних і гепатопротекторних властивостей L-аргініну L-глутамату (L-А-L-Г) і його лікарських форм – таблеток і ін’єкційного розчину Глутаргіну. На моделях гострої та підгострої гіперамоніємії зазначені засоби володіють виразною аміакзнешкоджуючою дією: зменшують клінічні прояви інтоксикації і летальність тварин, знижують рівень аміаку в крові і мозку і продукційну азотемію, активують сечовиноутворення як основний процес утилізації аміаку в організмі. Механізм гіпоамоніємічної та антитоксичної дії L-А-L-Г зумовлений метаболічними властивостями аргініну і глутамінової кислоти як субстратів та регуляторними властивостями як активаторів ферментів в реакціях знешкодження NH₃ в печінці - циклі синтезу сечовини і глутамінсинтетазній реакції. На різних за етіопатогенезом моделях ушкоджень печінки L-А-L-Г (Глутаргін) виявляє виражену мембраностабілізуючу, дезінтоксикаційну і антиоксидантну дії, ефективно відновлює білоксинтезуючу та ліпотропну функцію печінки.

При отруєнні HCl-гідразином препарат виявляє високу антидотну ефективність, маючи високі ступені індексу захисту (1,84) й антидотної потужності (1,23). За більшістю ефектів L-А-L-Г (Глутаргін) не поступається або перевершує дію препаратів порівняння – аргініну, глутамінової кислоти, їх суміші, Сілібору, Гепа-Мерцу, Метіоніну, Фламіну, Неогемодезу.

Результати досліджень за темою дисертації стали основою для розробки препаратів Глутаргіну для специфічної фармакотерапії гіперамоніємії і гепатитів різної етіології.

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що визначається експериментальним обґрунтуванням доцільності медичного застосування препарату Глутаргін для патогенетичної терапії хворих на печінкову недостатність з синдромом гіперамоніємії, що має важливе значення для охорони здоров’я в Україні.

1. Аналіз експериментальної і клінічної інформації показує, що аргінін та глутамінова кислота володіють різними за механізмами гіпоамоніємічними та гепатопротекторними властивостями, поєднання яких уявляється перспективним для патогенетичної фармакотерапії гіперамоніємії, що розвивається внаслідок різноманітних захворювань печінки.

2. L-аргініну L-глутамат на моделях гострої та підгострої екзогенної аміачної інтоксикації послаблює клінічні прояви і зменшує летальність тварин на 56-67%, подовжуючи час настання їх загибелі у 3,5-5 разів, знижує в крові рівень аміаку на 30% і підвищує на 20% вміст сечовини – кінцевого продукту орнітинового циклу знешкодження аміаку. Виразність аміакзнешкоджуючих ефектів L-аргініну L-глутамату, як правило, перевищує відповідну активність аргініну та глутамінової кислоти, а також відомого гіпоамоніємічного засобу - Гепа-Мерцу.

3. L-аргініну L-глутамат при хронічному CCl₄-гепатиті знижує на 91% інтенсивність ПОЛ, нормалізує на 44-64% вміст загального білка в крові і печінці, підвищує на 40-363% вміст ДНК у крові і печінці і рівень нуклеотидів у печінці, відновлює на 64-163% показники ліпідного обміну в крові й печінці.

4. За рівнем гострої токсичності L-аргініну L-глутамат належить до “практично нетоксичних” сполук: при в/венному введенні ЛД₅₀= 3,4 г/кг, що в 1,3 рази нижча суміші аргініну та глутамінової кислоти (ЛД₅₀=2,65 г/кг), дорівнюючи токсичності суміші при введенні в шлунок (ЛД₅₀= 9,94 та 10,36 г/кг відповідно).

5. Глутаргін на моделях гострої екзогенної аміачної інтоксикації та гострого CCl₄-гепатиту виявляє виразні аміакзнешкоджуючі ефекти: знижує концентрацію аміаку в крові в 1,6-2,3 рази, в мозку - у 2,3-4 рази, зменшує рівень продукційної азотемії в 2,4 рази, підвищує утилізацію аміаку в циклі синтезу сечовини в 1,4-1,8 разів, знижує летальність тварин у 1,7-3,5 рази.

6. Глутаргін на різних за етіопатогенезом моделях гострого і підгострого ураження печінки (CCl₄, гідразин-HCl, парацетамол) знижує активність трансаміназ у крові в 1,1-1,7 разів; підвищує в печінці рівень цитохрому Р-450 у 1,2-1,3 рази й активність монооксигеназної системи у 2 рази; збільшує в крові рівень загального білка в 1,1 рази, зменшує в крові тимолову пробу в 1,5-3 рази і концентрацію b-ліпопротеідів у 2 рази, знижує летальність тварин у 1,5-3 рази; в 1,8-2 рази послаблює дистрофічні зміни печінки, попереджаючи розвиток поширеного масивного некрозу у 75-100% тварин, володіє потужним антидотним ефектом, маючи високі ступені індексу захисту (1,84) та антидотної потужності (1,23).

7. Різнобічний механізм дії Глутаргіну зумовлений широким спектром взаємозв’язаних гіпоамоніємічних і гепатопротекторних властивостей. Перші з них реалізуються, насамперед, завдяки безпосередній участі L-аргініну L-глутамату у знешкодженні NH₃ в печінці - циклі сечовини і глутамінсинтетазної реакції, та завдяки відновленню морфо-функціонального стану печінки при її ураженнях. Певну роль у механізмі антитоксичної дії Глутаргіну відіграє оксид азоту. Результати досліджень експериментально обґрунтували доцільність створення і медичного застосування лікарських засобів L-аргініну L-глутамату – таблеток і ін’єкційного розчину Глутаргіну для лікування гіперамоніємії та печінкової недостатності.

Публікації автора:

1. Меркулова Ю.В., Чайка Л.О. Дослідження гіпоамоніємічної дії Глутаргіну та ролі оксиду азоту в механізмі її реалізації // Ліки. – 2000. - № 3-4. – С. 126-131.

2. Меркулова Ю.В., Чайка Л.А., Гомон О.Н., Белостоцкая Л.И. Экспериментальное исследование гипоаммониемической активности L-аргинина L-глутамата при подострой интоксикации аммония хлоридом // Современные проблемы токсикологии. – 2000. - № 4. – С. 17-22.

3. Чайка Л.А., Матяш В.И., Харченко Н.В., Меркулова Ю.В. Клинико-экспериментальное изучение нового гипоаммониемического и гепатопротекторного препарата – Глутаргин // Сучасні інфекції. - 2000. - № 4. - С. 43-49.

4. Меркулова Ю.В., Чайка Л.А., Гомон О.Н., Белостоцкая Л.И. Фармакологические основы фармакотерапии гипераммониемии // Фармакологічний вісник. - 1998. - № 6. – С. 13-18.

5. Меркулова Ю.В., Чайка Л.О. Вплив глутамату аргініну на функціональний стан печінки при хронічному токсичному гепатиті // Фармаком. - 1998. - № 5. - С. 34-39.

6. Меркулова Ю.В., Белостоцкая Л.И., Вертяева О.Н., Чайка Л.А., Ткачук А.М., Никифорук И.В. Глутамат аргинина при остром токсическом гепатите // Провизор. - 1997. - № 5. - С. 18-19.

7. Чайка Л.О., Вертяєва О.М., Меркулова Ю.В. Дослідження деяких фармакологічних ефектів похідних аргініну // Фармакологія: історія, розвиток, досягнення: Зб. наук. праць. – Харків: ХДМУ, 1995. – С. 44-47.

8. Чайка Л.А., Белостоцкая Л.И., Меркулова Ю.В., Вертяева О.Н. Влияние органической соли аргинина на развитие лекарственного гепатита // III Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 1996. - С. 232-233.

9. Чайка Л.А., Вертяева О.Н., Белостоцкая Л.И., Меркулова Ю.В., Шостенко Ю.В., Шеин А.Т. Антитоксический и гепатопротекторный эффект соли аргинина и глутаминовой кислоты // IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. – М., 1997. – С. 184.

10. Меркулова Ю.В., Вертяєва О.М., Білостоцька Л.І., Чайка Л.О. Фармакологічна корекція процесів мікросомального окислення в печінці тварин старечого віку при токсичному гепатиті // VII Український біохімічний з'їзд. – Київ, 1997. – Ч.III. - С. 53-54.

11. Меркулова Ю.В., Гомон О.Н., Чайка Л.А., Белостоцкая Л.И. Влияние оксида азота на антитоксические свойства аргинина глутамата при гипераммониемии // VII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. – М., 2000. – С. 522-523.

12. Меркулова Ю.В., Гомон О.Н., Чайка Л.А., Белостоцкая Л.И. Влияние аргинина глутамата на кислотно-основной баланс крови при гипераммониемии // VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - М, 2001. – С. 591.

13. Чайка Л.А., Георгиевский В.П., Гомон О.Н., Белостоцкая Л.И., Меркулова Ю.В., Шеин А.Т., Казаринов Н.А., Алмакаева Л.Г., Сухинин В.Н. Аргинин: новые препараты и перспективы // II Національний з`їзд фармакологів України: Тез. доп. – Дніпропетровськ, 2001. – С. 269.

14. Merkulova Y.V., Chaika L.A., Belostotskaya L.I., Gomon O.N. Correction of lipid metabolism damage under chronic CCL₄-hepatitis: glutamic acid, arginine or combination thereof? //XIII International Congress of Pharmacology, July. - 1998, Munchen (Germany). - P 40.46, Tu. – P. R359.

15. Merculova Yu., Chaika L., Gomon O., Belostotskaya L. Efficiency of L-Glutamate-L-Arginine and L-Ornitine-L-Aspartate in the therapy of acute hyperammonemia in the rats // Fundamental & Clinical Pharmacology. – 1999. – Vol. 13/Suppl. 1. – PM162.- Р. 311.