Отримані в роботі експериментальні дані щодо нейромедіаторного профілю дії фенобарбіталу, карбамазепіну, депакіну, ламотриджину, топірамату та фелбамату дають підстави для обґрунтованого індивідуального вибору препаратів при лікуванні епілепсії, а також створення комбінацій протиепілептичних препаратів на основі їх впливу на центральні нейромедіаторні системи. 1. У механізмі дії фенобарбіталу приймають участь усі вивчені нейромедіаторні системи, що, напевно, визначає його високу протисудомну ефективність: ГАМК- система – препарат знижує кількість тварин з тонічними судомами та зменшує летальність на 57% у досліді з букукуліном, на 80% та 60% зменшує відповідні показники у досліді з тіосемікарбазидом та попереджує виникненню тонічних судом та летальності у досліді з коразолом (р<0,05); гліцинергічна система – у досліді зі стрихніном під впливом фенобарбіталу тонічні судоми та летальність зменшуються на 60%; глутаматергічна система – препарат зменшує летальність в 3 рази в досліді з каїновою кислотою; адренергічна система – повністю попереджує рухову гіперактивність та гіпертермію, викликану введенням сиднокарбу; серотонінергічна система – препарат повністю запобігає резерпіновій гіпотермії; холінергічна система – фенобарбітал попереджує розвиток судомного синдрому, викликаного нікотином (р<0,05). 2. У функціональному плані карбамазепін змінює активність ГАМК- і гліцинергічної систем (попереджаючи тонічні судоми і знижуючи летальність на 57% у досліді з бікукуліном, та знижуючи на 50% тонічні судоми і на 70% летальність у досліді зі стрихніном). 3. Депакін має властивості агоніста ГАМКА рецептора (попереджує тонічні судоми та летальність тварин при дії коразолу, р<0,05). Також препарат проявляє виражену антихолінестеразну дію (потенціює прояви, викликані езерином, р<0,05) та активізує гальмівну серотонінергічну систему (попереджує симптоми, викликані резерпіном). 4. Ламотриджин потенціює ГАМК та гліцинергічну системи (повністю попереджує тонічні судоми та знижує летальність на 60% в досліді з тіосемікарбазидом і на 60% знижує тонічні судоми та летальність у досліді зі стрихніном). Вплив препарату на дофамінергічну систему проявляється у збільшенні латентного періоду апоморфінової стереотипії у 2 рази та зменшенні тривалості стереотипії в 1,3 рази. 5. Фелбамат має виражений вплив на ГАМКергічну систему (попереджує тонічні судоми та летальність у досліді з бікукуліном (р<0,05), запобігає розвитку судомного синдрому в досліді з тіосемікарбазидом, попереджує розвиток тонічних судом (р<0,05) та на 50% знижує летальність у досліді з коразолом). Фелбамат попереджує рухову гіперактивність та гіпертермію, викликані введенням сиднокарбу (р<0,05). Препарат потенціює гальмівну дофамінергічну систему (знижує прояви каталепсії, викликані галоперидолом та потенціює стереотипію, викликану апоморфіном (р<0,05)). Також препарат знижує активність адренергічної системи, попереджуючи розвиток тонічних судом та летальності, викликаних нікотином (р<0,05). 6. Для топірамату характерне потенціювання ГАМКергічної системи (повністю запобігає розвитку судомного синдрому, викликаного тіосемікарбазидом). Топірамат потенціює антихолінестеразну активність, викликаючи гіперсалівацію у 80% тварин, та летальність у 50% тварин при введенні езерину. Також препарат має вплив на адренергічну систему (попереджує розвиток гіпертермії, викликаної введенням сиднокарбу, р<0,05). 7. Виявлена домінантність дії досліджуваних протисудомних засобів на вміст моноамінів в тканинах лівої та правої півкуль головного мозку. Карбамазепін та ламотриджин підвищують рівень норадреналіну у правій півкулі в 1,9 рази, топірамат – у 1,7 рази. Фенобарбітал підвищує рівень норадреналіну в лівій півкулі в 1,5 рази. Рівень дофаміну підвищується в правій півкулі під впливом депакіну у 1,4 рази, топірамату – у 1,5 рази, а в лівій – при дії фенобарбіталу (у 1,9 рази). Рівень серотоніну підвищується в правій півкулі під впливом депакіну та топірамату у 2,1 рази. Рівень триптофану збільшується в 1,5 рази під впливом фенобарбіталу у правій та лівій півкулях. Топірамат підвищує рівень триптофану у 1,4 рази у правій півкулі. 8. Встановлена міжпівкульова асиметрія співвідношення вмісту норадреналін / дофамін (права півкуля 1/4, ліва – 1/2). Виявлено, що всі досліджувані протиепілептичні препарати згладжують міжпівкульову асиметрію співвідношення норадреналін / дофамін. 9. Обґрунтовано оптимальні комбінації антиепілептичних препаратів, а саме – депакін з ламотриджином та карбамазепін з топіраматом. Показано, що ці комбінації є найбільш ефективними у випадках, коли судомний синдром розвивається на фоні порушення метаболізму ГАМК. 10. Встановлено, що найбільш активні електронодонорні та електроноакцепторні ділянки амінокислотних послідовностей субодиниць ГАМКА рецепторів при їх взаємодії з дослідженими антиконвульсантами є Phe65, Phe66, Tyr157, Tyr159, Tyr205, Phe257, Thr264. Одержані результати підтверджують літературні дані цілеспрямованого мутагенезу щодо активності цих амінокислотних субодиниць у регуляції провідності каналів іонів хлору ГАМКА рецепторів. 11. На підставі вивчення протисудомної дії фенобарбіталу, карбамазепіну, депакіну, ламотриджину та фелбамату у дослідах з бікукуліном та розрахунку квантовохімічним методом енергетичних характеристик взаємодії цих препаратів з амінокислотною послідовністю Thr201-Thr202-Gly203-Ala204-Tyr205-Pro206 ГАМКА рецептора, встановлена лінійна залежність між антисудомною активністю цих препаратів та їх енергією взаємодії DЕ з вказаною послідовністю, що дозволяє вести направлений пошук протисудомних засобів з більш вираженою антиконвульсантною активністю. | 