Внукова М.О. Фармакотерапевтична ефективність координаційної сполуки германію з нікотинамідом при експериментальному медикаментозному гепатиті. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2008.
Дисертація присвячена експериментальному обґрунтуванню доцільності застосування координаційної сполуки германію з нікотинамідом за умов токсичного гепатиту, викликаного протитуберкульозними засобами.
Досліджуваний субституєнт реалізує свою гепатопротекторну активність, насамперед, за рахунок попередження формування розповсюдженої мембранопатії шляхом ефективної регуляції прооксидантно-антиоксидантної рівноваги в силу реалізації вираженої антиоксидантної дії з антирадикальними властивостями. Поряд із цим потенційний гепатопротектор коригує вміст основних компонентів аденілнуклеотидної системи та рівень показників енергообміну, модифікує активність основних ферментів енергетичного гомеостазу, а також нормалізує рівень основних параметрів вуглеводного обміну при формі токсичного процесу в печінці, що моделюється. Гепатопротекторна активність координаційної сполуки германію з нікотинамідом реалізується також за рахунок корекції вмісту основних компонентів мітохондріального та мікросомального електронтранспортних ланцюгів гепатоцитів і нормалізації функціонального стану детоксикуючої системи печінки в умовах хронічного токсичного медикаментозного гепатиту.
У дисертації наведене нове рішення актуальної наукової проблеми, що виявляється в теоретичному та експериментальному обґрунтуванні доцільності й ефективності застосування координаційної сполуки германію з нікотинамідом як гепатопротекторного засобу при токсичному гепатиті, спровокованому тривалим введенням протитуберкульозних засобів.
Біохемілюмінісцентний аналіз гепатопротекторної активності МІГУ-2 свідчить про його здатність істотно коригувати кінетику надслабкого світіння за рахунок зниження амплітуди швидкого (на 26 %) і повільного (на 41 %) спалахів, збільшення часу індукції повільного спалаху (на 26 %), а також зменшення кінцевого значення (в 1,6 рази) і загальної світлосуми реакції (на 37 %) у щурів з досліджуваною формою гепатотоксичності. МІГУ-2 ефективно регулює прооксидантно-антиоксидантну рівновагу в крові та печінці щурів з медикаментозним гепатитом, на що вказує попередження зниження активності та вмісту основних компонентів ферментативної (СОД, каталаза) і неферментативної (глутатіон, SH-групи) ланок АОС. Виявлена у МІГУ-2 виражена антиоксидантна активність із антирадикальними властивостями не поступається референтному препарату силібору.
МІГУ-2 має виразну здатність (на рівні референтного препарату) нормалізувати реакції І (N-деметилювання) і ІІ (N-ацетилювання) фаз біотрансформації, а також істотно (на 71 %) скорочувати тривалість "тіопенталового" сну при медикаментозному гепатиті. Застосування МІГУ-2 у щурів з досліджуваною формою гепатиту реалізується зменшенням активності АлТ (на 25 %), АсТ (на 26 %), ЛФ (на 29 %), зниженням рівня загального білірубіну (на 25 %), холестерину (на 21 %), тригліцеридів (в 1,5 рази), ЛПНЩ (на 21 %) на тлі підвищення ЛПВЩ (на 33 %), а також рівня сечовини (на 23 %) і загального білку (на 12 %).
Однією із сторін механізму гепатопротекторної дії МІГУ-2 є здатність попереджати інактивацію цитохрому Р-450, а також нормалізувати активність Mo5+-вмісних ферментів, зберігаючи, таким чином, функціонування мікросомального ланцюга переносу електронів. Поряд із цим, МІГУ-2 запобігає зниженню рівня залізосірчаних білків (на 13,5 %), довгоживучих вільних радикалів (на 10,6 %), а також інгібує накопичення нітрозильних комплексів заліза (в 1,4 рази), нормалізуючи функціонування дихального ланцюга мітохондрій.
Введення МІГУ-2 з лікувально-профілактичною метою на тлі токсичного процесу, що розвивається у печінці тварин, проявляється ефективною (на рівні референтного препарату) регуляцією процесів енергетичного гомеостазу (збільшенням ЕЗ на 25 %, ЕП на 46 %, ІФ більш ніж в 2 рази, ТКД (на 30 %) шляхом попередження дисбалансу в системі АТФ-АДФ-АМФ, нормалізації рівня фосфору неорганічного, а також зниження креатинкінази (на 8,7 %) і активності лактатдегідрогенази (на 22,9 %).
Крім того, гепатопротекторна дія МІГУ-2 реалізується підвищенням рівня глюкози (на 13 %) і глікогену (на 32 %), а також зменшенням вмісту лактату (в 1,5 рази) і пірувату (в 1,4 рази).
Аналіз фармакокінетики МІГУ-2 при пероральному введенні на моделі медикаментозного гепатиту у щурів свідчить, що всі досліджувані параметри зазнають достовірні зміни у порівнянні із "здоровою" серією на всіх етапах проходження сполуки в організмі: абсорбції (збільшення константи швидкості абсорбції у кров і константи масопереносу із центральної камери в тканину головного мозку і печінки на тлі зменшення періоду напівабсорбції речовини, а також підвищення максимальної концентрації у цих біосубстратах); розподілу по органах і тканинах (збільшення обсягу розподілу і площі під фармакокінетичною кривою у крові, головному мозку і печінці); елімінації (зменшення константи швидкості елімінації і зворотнього масопереносу із крові, головного мозку і печінки з відповідним збільшенням періоду напівелімінації і середнього часу утримання в організмі та зменшення загального кліренсу), у т.ч. екскреції із сечею (зменшення константи швидкості екскреції, максимальної концентрації в сечі та площі під фармакокінетичною кривою на тлі збільшення періоду полуекскреції і часу досягнення максимальної концентрації в сечі).
Лікувально-профілактичне застосування координаційної сполуки германію з нікотинамідом у щурів з токсичним медикаментозним гепатитом зменшує застійні явища в печінці (зменшує діаметр центральної печінкової вени і синусоїдних гемокапілярів у 1,8 і 1,3 рази, відповідно), нормалізує діаметр ядра, пригнічує розростання сполучнотканинних волокон, а також зменшує діаметр ліпідних включень на 22 %, запобігаючи жировій інфільтрації в гепатоцитах, що, в остаточному підсумку, реалізується нормалізацією синтезуючої і детоксикуючої функції печінки.
Публікації автора:
Внукова М.А. Влияние координационного соединения германия с никотинамидом на течение свободнорадикальных реакций при экспериментальном токсическом гепатите / В.Д. Лукьянчук , М.А .Внукова // Современные проблемы токсикологии. – 2007. – № 1. – С. 50-52. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку.
Внукова М.А. Прооксидантно-антиоксидантный профиль организма в условиях гепатотоксического действия изониазида, рифампицина и пиразинамида и его фармакокоррекции / М.А. Внукова // Український медичний альманах. – 2007. – Т. 10, № 1. – С. 34-38.
Внукова М.О. Фармакологічна корекція гепатотоксичності протитуберкульозних засобів координаційною сполукою германію з нікотинамідом / М.О. Внукова // Військова медицина України. – 2007. – Т. 7, № 1-2. – С. 41-46.
Внукова М.А. Влияние координационного соединения германия с никотинамидом на энергетический гомеостаз при экспериментальном медикаментозном гепатите / В.Д. Лукьянчук, М.А. Внукова, И.Й. Сейфуллина, О.А. Шпулина // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. – 2007. – № 1. – С. 79-85. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень та оформлення статті.
Внукова М.О. Вплив координаційної сполуки германію з нікотинамідом на процеси природної детоксикації за умов токсичного ураження печінки туберкулостатиками / В.Д. Лук’янчук, М.О. Внукова // Ліки. – 2007. – № 1-2. – С. 59-62 Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку.
Пат. 22954 Україна, МПК (2007) A61K 39/29. Спосіб фармакокорекції токсичного медикаментозного гепатиту / Лук’янчук В.Д., Внукова М.О., Сейфулліна І.Й., Шпуліна О.О., Ткаченко В.М.; заявники та та патентовласники Луг. держ. мед. ун.-т.і Одес. нац. ун.-т ім. .І.І. Мечнікова. – № 200701811; заявл. 21.02.2007; опубл. 25.04.2007, Бюл. № 5. – 14 с. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка результатів та оформлення патенту.
Vnukova M.A. Сoordinative compounds of germanium – potential means of pharmacotherapy of endo- and exotoxicosis / L.V Chadova., M.A Vnukova // Український медичний альманах. – 2006. – Т. 9, № 2. – С. 178. (Achievements of fundamental and applied medicine: Scientific-applied conference for young scientists and students. Lugansk, 22 of February 2006 year. - Lugansk, 2006). Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень.
Внукова М.А. Теоретическое обоснование целесообразности изучения молекулярных комплексов германия с биолигандами при токсическом воздействии туберкулостатиков / М.А. Внукова // Клінічна фармація в Україні: VI Всеукраїнська наук.-практ. конф., 15 лютого 2007 р. : матеріали. - Харків, 2007. – С. 101-102.
Внукова М.А. Возможность фармакологической коррекции активности ферментов-антиоксидантов в условиях токсического лекарственного гепатита / М.А. Внукова // Хвороби печінки в практиці клініциста: наук.-практ. конф. з між нар. участю, 1-2 березня 2007 р. : праці.– Харків, 2007. – С. 73-74.
Внукова М.О. Ефективність координаційної сполуки германію з нікотинамідом при ураженні печінки протитуберкульозними засобами / М.О. Внукова // Актуальні проблеми сучасної фармації та медицини в теорії та практиці: III Регіональна наук.-практ. конф. молодих вчених та студентів, 22 березня 2007 р. : тези доп. – Луганськ, 2007. – С. 41-42.
Внукова М.А. Биохемилюминисцентный анализ гепатопротекторной активности координационного соединения германия с никотинамидом / М.А. Внукова // Актуальні питання в сучасній медицині: Міжнар. наук. конф. студентів та молодих вчених, 26-28 березня 2007 р. : тези. – Харків, 2007. – С. 35.
Внукова М.А. Влияние координационного соединения германия с никотинамидом на неферментативное звено антиоксидантной системы организма при повреждении печени противотуберкулезными средствами / М.А. Внукова // Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профілактичної медицини : Міжнар. конф. молодих вчених, 4-7 квітня 2007 р. : матеріали. – Донецьк, 2007. – С. 49.
Внукова М.О. Стан пулу аденілових нуклеотидів у щурів при токсичному медикаментозному гепатиті і застосуванні координаційної сполуки германію з нікотинамідом / М.О. Внукова // Працюємо, творимо, презентуємо : 76-а Міжвуз. наук. конф. студентів та молодих вчених з міжнар. участю, 27-27 квітня 2007 р. : тези доп. – Івано – Франківськ, 2007. – С. 189-190.
Внукова М.А. Детоксицирующая активность координационного соединения германия с никотинамидом при токсическом медикаментозном гепатите / М.А. Внукова // Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров’я: Всеукр. наук.-практ. конф., 14-16 травня 2007 р. : тези. –Луганськ, 2007.– С. 37-38.
Внукова М.А. Экспериментальная фармакотерапия медикаментозного гепатита координационным соединением германия с никотинамидом / М.А. Внукова // Безопасность лекарств: от разработки до медицинского применения : перв. науч.-практ. конф., 31 мая - 1 июня 2007 г. : материалы. – Киев, 2007.– С. 30-31.
Внукова М.А. Состояние параметров энергетического гомеостаза у животных при длительном поступлении противотуберкулезных средств и применении координационного соединения германия с никотинамидом / М.А. Внукова // Вісник Вінницького національного медичного університету – 2007. – № 11 (2/2). – С. 752-753. (Актуальні питання фармакології: наук.-практ. конф. з міжнар. участю. Вінниця, 25-26 жовтня 2007 р. : матеріали).
Внукова М.А. ЭПР-спектрометрический анализ протекторного действия координационного соединения германия с никотинамидом в условиях токсического медикаментозного гепатита / М.А. Внукова // Клінічна фармація в Україні: VII Всеукр. наук.-практ. конф., 15-16 листопада 2007 р. : матеріали. –Харків,2007. – С. 132-133.
