Анотація до роботи:

Халін І.В. Фармакотерапевтична ефективність церебролізину та пропесу при хронічному рановому процесі (експериментальне дослідження). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.03.05 – фармакологія. – ДУ „Інститут фармакології та токсикології” АМН України, Київ, 2008.

Дисертація присвячена актуальній проблемі фармакології – підвищенню ефективності фармакотерапії ран, що довго не загоюються, шляхом використання препаратів «Церебролізин» та «Пропес».

В умовах експерименту встановлено, що мазь «Метилурацилова» має ранозагоювальну дію, зумовлену проліферацією лише одного епітелію. Препарати «Церебролізин» і «Пропес» (доза 1 мл/кг) виявилися більш ефективними при лікуванні ранового процесу з хронічним перебігом, ніж мазь «Метилурацилова», незалежно від способу введення. При паравульнарному введенні обидва препарати показали набагато кращий, ніж при внутрішньом’язовому, ранозагоювальний ефект, який виявлявся нормалізацією окислювально-антиоксидантних процесів, зменшенням експресії прозапальних цитокінів, посиленням епітелізації ранового дефекту, утилізацією некротизованого й синтезом нового колагену, підвищенням ангіогенезу. Досліджувані препарати забезпечують перехід хронічного запалення у фізіологічне русло з подальшою проліферацію та репарацією.

У дисертаційній роботі теоретично обґрунтована та експериментально доведена доцільність лікувального застосування церебролізину та пропесу при хронічному рановому процесі.

1. Хронічний рановий процес, викликаний у морських свинок місцевим променевим ураженням шкіри, супроводжується активацією процесів ПОЛ відносно інтактних тварин: збільшення рівня ДК у вогнищі та крові в 2,1-3,1 рази (р<0,05), ТБК-АП – в 4,6-8,8 рази (р<0,05), зниження активності СОД у вогнищі та крові на 11-14 % (р<0,05), Кат – на 43-80 % (р<0,05); підвищенням рівня цитокінів (IL-1, TNF- і IL-8) у вогнищі та крові. У вогнищі клітинні елементи відсутні, мікросудини виявляються в незначній кількості, колаген некротизований. До кінця експерименту (65-67 доба) загоювання рани не відбувається в жодному випадку.

2. Застосування мазі «Метилурацилова» (щодобово протягом 20 діб) при хронічному рановому процесі на 21-у добу призводить до зниження відносно контролю показників ПОЛ: ДК у крові – на 33 % (р<0,05), ТБК-АП у вогнищі та у крові – на 27-60 % (р<0,05). При цьому підвищується активність Кат у вогнищі в 3,1 рази (р<0,05), знижуються рівні IL-1 та TNF- у вогнищі на 35-42 % (р<0,05) і у крові IL-1 та IL-8 – на 42-43 % (р<0,05), збільшується рівень IL-8 у вогнищі на 43 % (р<0,05). Морфологічно виявляється помірна стимуляція проліферації епітелію, однак колаген не відновлюється. На 35-добу після початку терапії загоювання рани відмічається у 43 % тварин, повторні появи виразок – у 29 %.

3. Внутрішньом’язове введення як пропесу, так і церебролізину (1 мл/кг через добу протягом 20 діб) зменшує відносно контролю вміст ПОЛ: у вогнищі ДК – на 29-55 % (р<0,05), ТБК-АП – на 35-51 % (р<0,05); збільшує активність Кат в 2,3-2,7 рази (р<0,05); підвищує експресію CD34; гістологічно реєструється проліферація епітелію, однак базальна мембрана не виявляється, синтез нового колагену та активація ангіогенезу виражені помірно. Загоювання рани відмічається у 83 % тварин, повторні появи виразок – у 50 %.

4. Застосування церебролізину паравульнарно (1 мл/кг через добу протягом 20 діб) при хронічному рановому процесі призводить до зниження відносно контролю рівня ДК у вогнищі та крові на 25-27 % (р<0,05), ТБК-АП у вогнищі та крові – на 45-53% (р<0,05), підвищення активності СОД у вогнищі – на 80 %, у крові – на 10 % (р<0,05), Кат у вогнищі – на 330 %, у крові – на 179 % (р<0,05); зниження рівнів прозапальних цитокінів: IL-1 та TNF- у вогнищі – на 30-34% (р<0,05), у крові – на 49-79 % (р<0,05). При цьому реєструються позитивна морфологічна динаміка – утворення товстого шару епітелію зі сформованою базальною мембраною, відновлення структури колагену в поверхневих і глибоких шарах дерми (підвищення рівня оптичної щільності колагену), активний ангіогенез (висока експресія CD34), нормалізація клітинного складу дерми. Загоювання рани на 35-ту добу відмічається у 92 % тварин без випадків повторної появи виразки, що свідчить про більш високий ранозагоюючий ефект, ніж при застосуванні мазі «Метилурацилова» та при внутрішньом’язовому введенні пропесу або церебролізину.

5. При введенні пропесу паравульнарно (1 мл/кг через добу протягом 20 діб) відбуваються тіж самі зміни, що й при застосуванні церебролізину, але при цьому активація антиоксидантних ферментів дещо нижча: СОД у вогнищі – на 53 % (р<0,05 відносно церебролізину), у крові – на 30 % (р<0,05) і Кат у вогнищі – на 62 % (р<0,05), у крові – на 200 % (р<0,05).

6. За ефективністю фармакотерапії хронічної рани досліджувані препарати розподіляються наступним чином: мазь «Метилурацилова» < внутрішньом’язове введення препаратів «Пропес» або «Церебролізин» < паравульнарне введення препаратів «Пропес» або «Церебролізин».

7. Механізм лікувальної дії церебролізину та пропесу при хронічному перебігу ранового процесу зумовлений нормалізацією прооксидантно-антиоксидантних процесів, зниженням рівня запальних цитокінів, стимуляцією епітелізації, утилізацією старого та синтезу нового колагену, підвищенням ангіогенезу завдяки створенню мікросередовища, багатого амінокислотами та іншими пластичними речовинами.

Публікації автора:

1. Звягинцева Т.В., Рузин Г.П., Желнин Е.В., Халин И.В. Патофизиологическое обоснование стимуляции регенеративных процессов при длительно незаживающих ранах // Вісник Української медичної стоматологічної академії. – 2006. – Т.6. – Вип.1-2(13-14). – С.243-248. (здобувач особисто брав участь в експерименті, обробці отриманих результатів, підготовив матеріал до друку).

2. Халин И.В. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз при стимуляции вялотекущего раневого процесса церебролизином в эксперименте // Експериментальна і клінічна медицина. – 2007. - №3. – С. 54-59.

3. Звягинцева Т.В., Губина-Вакулик Г.И., Халин И.В., Горбач Т.В. Цитокиновый профиль и морфологические особенности заживления при лечении хронического раневого процесса церебролизином // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2007. - №11(2/1). – С. 592-596. (здобувачем особисто проведено експериментальне дослідження, обробка отриманих результатів та їх оцінка, підготовлено матеріал до друку.)

4. Пат. 23220 Україна, МПК № А61К35/30, А61Р17/02 Застосування церебролізину як препарату з ранозагоювальною дїєю / Т.В. Звягінцева, І.В. Халін (Україна). – № u 2007 00310, Заявл. 12.01.2007, Опубл. 10.05.2007 Бюл. №6. (здобувачем особисто проведено експериментальне дослідження, обробка отриманих результатів та їх оцінка, підготовлено матеріал до отримання патенту, інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим керівником.)

5. Пат. 23221 Україна, МПК А61К35/48, А61Р17/02 Застосування пропесу як препарату з ранозагоювальною дїєю / Т.В. Звягінцева, В.Я. Найштетік, І.В. Халін (Україна). – № u 2007 00316; Заявл. 12.01.07 Опубл. 10.05.2007 Бюл. №6. (здобувачем особисто проведено експериментальне дослідження, обробка отриманих результатів та їх оцінка, підготовлено матеріал до отримання патенту, інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим керівником та іншим співавтором.)

6. Звягинцева Т.В., Халин И.В. Принципы и перспективы фармакологической коррекции длительно незаживающих ран / Материалы XII международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии», 31мая-9 июня. – Ялта. – 2005. – С.83-84.

7. Халин И.В. Возможности фармакологической коррекции вялотекущего раневого процесса препаратами, содержащими аминокислоты / Збірник тез межвузівської конференції молодих вчених „Медицина третього тисячоліття”, 17-18 січня. – Харків, 2006. – С.38-39.

8. Tatyana V. Zvyagintseva, Igor V. Khalin, Yegor V. Zhelnin Pathogenetic substantiation of long healing wounds pharmacology correction // Chinese journal of pathophysiology. – 2006. – V.22. – No.13. – P.343-344.

9. Звягінцева Т.В., Халін І.В., Миронченко С.І., Климнюк Т.В., Желнін Є.В. Патогенетичні підходи до фармакологічної корекції ран, які довго не загоюються / Тези доповідей ІІІ Національного з’їзду фармакологів України „Фармакологія 2006 – крок у майбутнє”, 17-20 жовтня. – Одеса. – 2006. – С.61.

10. Халин И.В. Влияние церебролизина на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при местном лечении вялотекущего раневого процесса / Материалы Международной научно-практической конференции студентов, молодых ученых, врачей и преподавателей «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины», 25-26 апреля. – Часть 2. – Сумы. – 2007. – С.40.

11. Звягинцева Т.В., Халин И.В., Миронченко С.И. Метаболическая коррекция повреждений кожи, вызванных лучевым фактором / Труды международного медико-фармацевтического конгресса «Ліки та життя», 6-9 лютого. – Киев, 2007. – С.72-73.

12. Звягинцева Т.В., Халин И.В. Пути нормализации метаболических нарушений при местном лучевом повреждении кожи / Бюлетень VI читань ім. В.В. Підвисоцького, присвячених до 150-річчя з дня народження, 31 травня-1 червня 2007 року. – Одесса. – 2007. – С. 65-66.

13. Звягинцева Т.В., Халин И.В. Изучение фармакологической эффективности церебролизина и пропеса при лечении хронического раневого процесса // Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) XV Российский Национальный Конгресс "Человек и лекарство", 16-20 апреля 2007 г. – Москва. – 2007. – С.381.

14. Звягинцева Т.В., Халин И.В. Динамика метаболических процессов в хронической ране при местном применении церебролизина / Материалы III съезда фармакологов России «Фармакология – практическому здравоохранению», 23-27 сентября 2007 года. – Санкт-Петербург, Россия. – 2007. – Часть 1. – с.1703-1704.

15. Халін І.В. Вплив препаратів „Церебролізин” та „Пропес” на рівень IL-1 та TNF- при лікуванні ран, що довго не загоюються в експерименті // Український науково-медичний молодіжний журнал. Спеціальний випуск, присвячений 61-й Міжнародній науково-практичній конференції студентів і молодих вчених „Актуальні проблеми сучасної медицини”. – 2007. - №3. – С.256.

16. Халін І.В. Ефективність внутрішньом’язового введення фетопрепаратів при хронічному перебігу ранового процесу / Збірник тез межвузівської конференції молодих вчених „Медицина третього тисячоліття”, 16-18 січня. – Харків, 2008. – С.20-21.