Анотація до роботи:

Смолій О.Б. Функціоналізовані фосфонієві іліди в синтезах біоактивних похідних азотистих гетероциклів.– Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Національної академії наук України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена дослідженню фосфонієвих синтезів нових типів заміщених азолів, азинів та азолоазинів з біофорними групами, котрі часто містять сірку та фосфор. Вперше показано, що важливе значення при цьому відіграє модифікація фосфонієвих ілідів за допомогою 1,2,2,2-тетрахлоретилізоціанату, ацилізотіоціанатів та інших поліцентрових електрофільних агентів. На основі модифікованих ілідів вдалося розробити зручні способи одержання ряду нових похідних оксазолу, тіазолу, піразолу, s-триазолу, піримідо[1,6-а]бензімідазолу, піразоло[1,5-а]піримідину та s-триазоло[1,5-а]піримідину. Особливо цікавими виявились фосфонієві синтези нових похідних 4-аміно-6-меркапто-, 4,6-димеркапто-піримідину, а також ациклонуклеозидів на їх основі. В процесі розробки цих синтезів систематично досліджено дефосфорилювання фосфонієвих похідних різноманітних азолів та азинів. Експериментальне дослідження фосфоровмісних похідних 4-аміно-6-меркапто-, 4,6-димеркаптопіримідину показало наявність серед них надзвичайно ефективних антисептиків, які заслуговують подальшого вивчення.

1. Узагальнення результатів дисертаційної роботи свідчить про те, що фосфонієві іліди з азотовмісними групами – унікальні реагенти для синтезу численних типів нових функціоналізованих азолів, азинів та азолоазинів, яким притаманні не тільки потенційні, але й дійсні біорегуляторні властивості.

2. Показано, що доступні фосфонієві іліди загальної формули

а також деякі функціоналізовані фосфонієві солі за допо-могою зручних способів легко перетворюються у цілу низку невідомих раніше моди-фікованих ілідів з реакційноздатними групами:

селективні циклізації з утворенням нових похідних азотистих гетероциклів.

3. Знайдено, що споріднені фосфонієві іліди з тіокарбамоїльною групою, її N-ацильованими аналогами, а також енамідними фрагментами придатні для одержання нових типів мезомерних фосфонієвих похідних заміщених оксазолів, тіазолів та s-три-азолів загальної формули (I).

Деякі з них дефосфорилюються за допомогою реакції Віттіга, а інші – в результаті кислотного або лужного розщеплення ілідного зв’язку.

4. Встановлено, що фосфонієві іліди з імідоїлхлоридною групою або арил- чи ацилгідразонними фрагментами легко перетворюються в такі похідні тіазолу та піразолу (II, III), в яких трифенілфосфонієва група безпосередньо зв’язана з центром С⁴ азольного кільця:

Лужне розщеплення зв’язку СР в субстратах (II) і (III) приводить до відповідних нефосфорильованих азолів з різними азото- та сірковмісними групами в положенні 5 азольного кільця.

5. Показано, що доступні стабілізовані іліди (IV) – продукти приєднання добре відомого трифенілфосфораніліденацетонітрилу до ацилізотіоціанатів – зручні і часто незамінні реагенти для препаративних синтезів двох споріднених типів сірковмісних піримідинових основ (V, VI) за схемою:

6. З’ясовано, що адукти (IV) легко перетворюються не тільки в фосфонієві солі (V), але й у стабілізовані ілід-бетаїни (VII), котрі мають явний мезомерний характер, але цілком спрямовано алкілюються по центру N³, що використано, зокрема, для регіоселективних синтезів нових типів сірковмісних ациклонуклеозидів (VIII, IX) – аналогів противірусних препаратів НЕРТ.

7. Доведено, що для одержання багатьох 2,4,6-трифункціональнозаміщених піримідинів і в т. ч. перспективних похідних тритіобарбітурової кислоти зручно використовувати мезомерний ілід-бетаїн (Х), який відіграє ключову роль в таких перетвореннях:

8. Знайдено, що окремі фосфонієві реагенти придатні для синтезу як моноядерних, так і конденсованих піримідинових систем. Це можна проілюструвати циклізацією стабілізованого біс-іліду (ХIV) при нагріванні в оцтовій кислоті, що привело за даними рентгеноструктурного дослідження до фосфоровмісного субстрату (ХV), який розщеплюється лугами і дає невідомий раніше 5-амінопіразоло[1,5-а]-піримідин (ХVI).

9. Встановлено, що функціоналізована вінілфосфонієва сіль (ХVII) регіо-селективно взаємодіє з 3-аміно-s-триазолами і на цій основі розроблено зручний під-хід до отримання двох, тісно пов’язаних між собою, типів похідних s-триазоло[1,5-а]-піримідину (ХVIІІ, ХІХ).

В перетворенні (ХVII)(ХVIIІ) важливу роль відіграють проміжні мезомерні фосфонієві ілід-бетаїни.

10. З’ясовано, що доступний 2-бензімідазолілметилтрифенілфосфоній хлорид та продукт його дегідрохлорування – відповідний стабілізований ілід – важливі реагенти для синтезу шести типів похідних піримідо[1,6-а]-бензімідазолу, які можна узагальнити трьома структурами (ХХ-ХХІІ).

Будову цих потенційних біорегуляторів, в яких Х=Н або встановлено за допомогою хімічних та рентгеноструктурних досліджень.

11. Розгляд структурних особливостей більше 30 нових типів похідних азолів, азинів та азолоазинів, синтезованих на основі оригінальних фосфонієвих реагентів, дозволяє прогнозувати високу імовірність наявності серед них бактерицидів, фунгіцидів, анальгетиків, а також антивірусних, протизапальних, антибластичних та снодійних препаратів. Серед фосфоровмісних похідних 4-аміно-6-меркапто- та 4,6-димеркаптопіримідинів загальної формули (V) дійсно вдалося знайти надзвичайно ефективні, які діють проти грам-позитивних бактерій і деяких грибів значно активніше, ніж декаметоксин і навіть цефуроксим – стандартний антибіотик цефалоспоринового ряду.

12. Встановлено, що заміна трифенілфосфонієвої групи в структурі (V) атомом водню призводить до різкого зменшення антимікробної активності таких похідних піримідину. Подібне явище спостерігалось і при порівнянні протизапальних, анальгетичних та антибластичних властивостей відповідних фосфонієвих препаратів та їх дефосфорильованих аналогів. Цей досить загальний ефект фосфонієвого синергізму обумовлений, очевидно, тим, що високоліпофільна трифенілфосфонієва група має цілком виражені транспортні функції, бо легко проникає через усі типи біологічних мембран, і тому може бути використана для значного підсилення різних видів біоактивності, які генеруються функціоналізованими гетероциклами.

Публікації автора:

1. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б. Синтезы азотсодержащих гетеро-циклических соединений на основе амидоалкилирующих агентов. К.: Наукова думка, 1992. 174с.

2. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б. Фосфониевые реагенты для синтеза производных азотистых гетероциклов. // Химия и биологическая активность гетероциклов и алкалоидов, Mосква, 2001. – 1.– С. 69-78.

3. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б. Ациламинозамещенные винил-фосфониевые соли в синтезах производных азотистых гетероциклов. // Журн. общ. химии. – 2002. – 72, №11. – С.1764-1790.

4. Drach B.S., Brovarets V.S., Smolii O.B., Zyabrev V.S. Recent advance in the chemistry of functionalized oxazoles. // Oxygen- and Sulfur-containing Heterocycles, Moscow, 2003. – 1. – Р. 52-66.

5. Мегера И.В., Смолий О.Б., Патратий В.К., Проданчук Н.Г., Сидорчук И.И. Синтез и противомикробные свойства фосфонийсульфамидов // Хим. фарм. журн. – 1982. – 16, №7. – С.23-25.

6. Смолий О.Б., Выджак Р.Н., Драч Б.С. Взаимодействие 2-метилтио-1-циано-этенилтрифенилфосфоний йодида с фенилгидразином. // Журн. общ. химии. – 1991. – 61, №11. – С.2607-2608.

7. Смолий О.Б., Выджак Р.Н., Ребец Е.С., Драч Б.С. Замещенные 1-циано-винилфосфониевые соли – перспективные реагенты для гетероциклизаций. // Доклады АН Украины. – 1992. – №11. – С.125-128.

8. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Драч Б.С. 2-Амино-1-цианоэтенилтрифенил-фосфоний иодид – новый реагент для гетероциклизаций. // Журн. общ. химии. – 1993. – 63, №5. – С. 1184-1185.

9. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Драч Б.С. Циклизация продуктов присоединения цианометилентрифенилфосфорана к ацилизотиоцианатам – удобный подход к синтезу функциональных производных пиримидина. // Журн. общ. химии. – 1993. – 63, №9. – С. 1990-1994.

10. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Романенко Е.А., Драч Б.С. Гетероциклизации С-тиокарбамоилзамещенных фосфониевых илидов. // Журн. общ. химии. – 1995. – 65, №4. – С.583-586.

11. Смолий О.Б., Ребец Е.С., Шахнин Д.Б., Драч Б.С. Конденсация циано-метилтрифенилфосфоний хлорида с триэтоксиметаном. // Журн. общ. химии. – 1995. – 65, №4. – С.700.

12. Смолий О.Б., Шахнин Д.Б., Драч Б.С. Конденсация 2-бензимидиазолил-метилтрифенилфосфоний хлорида с бензоилизотиоцианатом. // Журн. общ. химии. – 1995. – 65, №7. – С.1225.

13. Van Meervelt L., Smolii O.B., Mishchenko N.I., Shakhnin D.B., Romanenko E.A., Drach B.S. A Challenging Synthetic Approach to Phosphonium Ylide-Betaines of the Pyrimidine Series. // Tetrahedron. – 1996. – 52, №26. – Р.8835-8852.

14. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Будник Л.В., Романенко Е.А., Драч Б.С. Превращения продукта присоединения цианометилентрифенилфосфорана к 1,2,2,2-тетрахлорэтилизоцианату. // Журн. общ. химии. – 1997. – 67, №3. – С. 391-394.

15. Романенко Е.А., Шахнин Д.Б., Смолий О.Б., Драч Б.С. Электронное строение фосфониевых илидов пиримидинового ряда. // Журн. общ. химии. – 1998. – 65, №6. – С. 943-946.

16. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Ван Меервельт Л., Мищенко Н.И., Романен- ко Е.А., Драч Б.С. Взаимодействие иодида 2-метилтио-1-цианоэтенил-трифенилфосфония с гидразином и его производными. // Журн. общ. химии. – 1998. – 68, №4. – С. 585-591.

17. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Романенко Е.А., Драч Б.С. Реакционно-способные фосфониевые илиды на основе 3-фенил-3-хлор-2-аза-2-пропен-1-ил(трифенил)фосфоний хлорида. // Журн. общ. химии. – 1999. – 69, №10. – С. 1652-1656.

18. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Пироженко В.В., Драч Б.С. Фосфониевые илиды, стабилизированные нитрильной группой и 5-ациламино-4-фенил-2-тиа-золильным остатком. // Журн. общ. химии. – 2001. – 71, №11. – С. 1830-1832.

19. Смолий О.Б., Безверхний В.Д., Драч Б.С. Тиокарбамоилметилентрифенил-фосфоран – перспективный реагент для гетероциклизаций. // Журн. общ. хим. – 2001. – 71, №6. – С.1043-1044.

20. Безверхний В.Д., Смолий О.Б., Драч Б.С. Превращение продуктов присоединения ацилизотиоцианатов к цианометилентрифенилфосфорану в производные 1,2,4-триазола. // Журн. общ. хим. –2001. – 71, №7. – С.1227-1228.

21. Смолий О.Б., Музычка Л.В., Драч Б.С. (1-Бензимидазол-2-ил-2-диметиламино-этен-1-ил)трифенилфосфоний хлорид новый реагент для гетероциклизаций. // Журн. общ. хим. –2002. – 72, №8. – С. 1400-1401.

22. Смолий О.Б., Музычка Л.В., Чернега А.Н., Драч Б.С. Два подхода для превращения (бензимидазол-2-илметил)трифенилфосфоний хлорида в произ-водные пиримидо[1,6-a]бензимидазола. // Журн. общ. химии. – 2002. – 72, №11. – С. 1807-1812.

23. Музичка Л.В., Смолій О.Б., Шахнін Д.Б., Драч Б.С. Фосфонієві синтези ациклонуклеозидів піримідинової природи. // Доповіді АН України. – 2004. – №1. – С. 142-145.

24. Музычка Л.В., Смолий О.Б., Драч Б.С. Синтезы функционально-замещенных пиримидинов из продуктов присоединения трифенилфосфоранилиден-ацетонитрила к ацилизотиоцианатам // Журн. общ. хим. – 2004. – 74, №7. – С. 1206-1212.

25. Панчишин С.Я., Смолий О.Б., Чернега А.Н., Русанов Э.Б., Драч Б.С. Циклоконденсации продуктов амидофенацилирования трифенилфос-форанилиденацетонитрила. // Журн. общ. химии. – 2005. – 75, №4. – С. 556-560.

26. Смолий О.Б., Музычка Л.В., Чернега А.Н., Драч Б.С. Циклоконденсации 2-метилтио-1-цианоэтенилтрифенилфосфоний иодида с нуклеофилами амидино-вого типа. // Журн. общ. химии. – 2005. – 75, №4. – С. 565-570.

27. Малішевська А.В., Музичка Л.В., Смолій О.Б., Дейнека С.Є., Драч Б.С. Синтез та антимікробна активність 5-фосфонієвих похідних заміщених 4-аміно-6-меркаптопіримідинів. // Журн. орг. та фарм. хімії. – 2005. – 3, №3. – С. 43-47.

28. Хлористые 4-трифенилфосфоний-5-ацетил-(карбометилентрифенилфосфо-нийхлорид)-3,6-эпоксициклогексаны-1, обладающие противомикробной активностью. А.с. 1341964 СССР МКИ⁴ С 07 F 9/54, А 61 К 31/67 / Мегера И.В., Смолий О.Б., Мещишен И.Ф., Тищенко Е.И. Заявлено 17.12.1985. Опубл. 1.06.1987.

29. Иодистый 1-метил-3-хлор-трифенилфосфониоацетилгексен-6, обладающий противомикробной активностью. А.с. 1492701 СССР МКИ⁴ С 07 F 9/54, А 61 К 31/66 / Мегера И.В., Смолий О.Б., Тищенко Е.И., Федоряк С.Д. Заявлено 8.05.1987. Опубл. 8.03.1989.

30. Смолій О.Б., Зюзь К.В., Драч Б.С. 1-Ціаноетенілфосфонієві солі – цінні реагенти для гетероциклізацій. // Тези доповідей. XVI Української конференції з органічної хімії.– Тернопіль. – 1992.– С.96.

31. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Ребец Е.С., Зябрев В.С., Драч Б.С. Замещенные 1-циановинилфосфониевые соли – новые реагенты для гетероциклизаций. // Тезисы докладов на IX Международном симпозиуме по химии фосфора. – С.-Петербург. – 1993. – С.101.

32. Smolii O.B., Panchishin S.Y., Rebets E.S., Drach B.S. Substituted 1-cyanovinyl-phosphonium salts as new reagents for heterocyclisations. // Abstracts 14^th International Congress of Heterocyclic Chemistry. – Antwerp(Belgium). – 1993. – P03-173.

33. Смолій О.Б., Панчишин С.Я., Шахнін Д.Б., Романенко Є.А., Драч Б.С. Простий підхід до синтезу фосфонієвих похідних піримідинових основ. // Тези доповідей XVII Української конференції з органічної хімії. – Харків. – 1995. – 1. – С.172.

34. Smolii O., Shakhnin D., Panchishin S., Romanenko E., Drach B. Heterocyclization of products of cyanomethylenetriphenylphosphorane addittion to acylisothio-cyanates. // Abstracts 15^th International Congress of Heterocyclic Chemistry. – Taipei. – 1995. – P03-230.

35. Drach B.S., Brovaretz V.S., Smolii O.B. Stabilized Phosphonium Ylides in Synthesis of Heterocyclic Compounds. // Abstracts XII International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. – Kyiv. – 1999. – P.35

36. Смолій О.Б., Панчишин С.Я., Безверхній В.Д. Гетероциклізації на основі тіокарбамоїлзаміщених фосфонієвих ілідів. – Тези доповідей на ІІ Українській конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів”. – Харків. –2000. – С.57.

37. Броварец В.С., Смолий О.Б., Зябрев В.С., Пильо С.Г., Панчишин С.Я., Бабий С.Б., Драч Б.С. Перспективные подходы к синтезу функциональнозамещенных азолов. // Тезисы докладов на 1 Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. – Суздаль. – 2000 – С.113.

38. Смолій О.Б, Музичка Л.В., Драч Б.С. Нові циклоконденсації на основі 2-бенз-імідазолілметил(трифеніл)фосфоній хлориду // Тези доповідей на XIX Українській конференції з органічної хімії. – Львів. – 2001. – С.458.

39. Smolii O.В., Panchishin S.Ya., Muzychka L.V. Cyclocondensations of amidophenacylated triphenilphosphoranylideneacetonitriles // Abstracts of the 100^th anniversary of academician A. V. Kirsanov. – Kyiv. – 2002. – P.78.

40. Музычка Л.В., Смолий О.Б., Шахнин Д.Б., Драч Б.С. Фосфониевые синтезы двух типов ациклонуклеозидов пиримидиновой природы // Тезиcы докладов на ІІІ Международной конференции “Химия азотсодержащих гетероциклов”. – Харьков. – 2003. – С.191.

41. Драч Б.С., Броварець В.С., Зябрєв В.С., Смолій О.Б. Успіхи 30-літнього дослідження гетероциклізацій на основі хлоровмісних енамідів. // Тези усної доповіді на ХХ Українській конференції з органічної хімії. – Одеса. – 2004. – С.14.