Анотація до роботи:

Годованець Ю.Д. Функціональний стан гепатобіліарної системи у новонароджених при перинатальній патології в період ранньої неонатальної адаптації (діагностика, профілактика та лікування). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Київ, 2005.

Дисертація присвячена теоретичному обгрунтуванню і новому вирішенню актуальної проблеми неонатології – створенню сучасної концепції діагностики, профілактики та лікування порушень функціонального стану гепатобіліарної системи у новонароджених при патології раннього неонатального періоду. Визначені фактори ризику, клініко-параклінічні ознаки, критерії діагностики та диференційної діагностики, профілактики та медикаментозної корекції.

Доведена участь імунобіологічних механізмів, у тому числі, ланок імунної, прооксидантної та антиоксидантної систем організму в патогенетичних механізмах формування змін функціонального стану печінки та жовчовивідних шляхів у дітей, народжених за умов гіпоксії при реалізації факторів перинатального ризику. Відзначена позитивна роль мікрофлори кишківника в процесах ранньої неонатальної адаптації. Визначені деякі механізми апоптозу гепатоцитів за даними імуногістохімічних методів дослідження печінки новонароджених, які померли внаслідок перинатальних причин.

На підставі проведеного клініко-лабораторного обстеження розроблено та обгрунтовано диференційований комплекс режимів догляду та лікування, удосконалено напрямки корекції метаболічних порушень у новонароджених при нозологічній патології в ранньому неонатальному періоді, враховуючи особливості функціонального стану гепатобіліарної системи, що надало змогу покращити резерви адаптації дітей груп перинатального ризику.

У дисертації наведено теоретичне обгрунтування і нове вирішення актуальної проблеми неонатології – створення сучасної діагностично-лікувальної концепції порушень функціонального стану гепатобіліарної системи у новонароджених на фоні перинатальної патології на підставі визначення клініко-параклінічних критеріїв та основних патогенетичних механізмів дисфункції, розробки і впровадження методів прогнозування, діагностики, схем догляду, лікування та профілактики.

1. Факторами прогнозу виникнення змін функціонального стану гепатобіліарної системи у новонароджених в ранньому неонатальному періоді є поєднана патологія гестаційного періоду у матері: хронічна внутрішньоутробна гіпоксія та затримка внутрішньоуробного розвитку плода на фоні фетоплацентарної недостатності (62,7%); анемія (57,4%); загроза переривання вагітності (40,9%); ранні та пізні гестози (22,7%). Суттєву роль відіграє ризик реалізації внутрішньоутробного інфікування, зумовлений наявністю у жінок кольпіту (25,0%) та хронічного аднекситу (16,7%). Серед соматичних захворювань у жінок значну роль відіграє нейроциркуляторна дистонія (34,1%) та хронічна патологія жовчного міхура (15,9%). Факторами ризику в пологах є передчасний розрив плідних оболонок та прогресуюча гіпоксія плода.

Групами ризику порушень функціонального стану гепатобіліарної системи є діти, які мають тяжкі нозологічні форми захворювань у ранньому неонатальному періоді. Основною патологією є: гостра асфіксія (22,3%); гіпоксичне ураження організму внаслідок ХВУГ плода (59,7%); гемолітична хвороба новонароджених (7,7%); реалізація внутрішньоутробного інфікування (4,9%), у тому числі, вроджена пневмонія (3,1%); вроджені вади розвитку (1,3%); пологові травми (1,0%). Фоновою патологією є затримка внутрішньоутробного розвитку плода (29,5%).

2. Визначальну роль для діагностики порушень функціонального стану гепатобіліарної системи на фоні перинатальної патології мають такі клінічні ознаки, як збільшення розмірів печінки (r=0,41); периферичні набряки (r=0,87); гіпоглікемія (r=0,85); здуття живота (r=0,87) та синдром ендотоксикозу (r=0,41); додатковими симптомами є геморагічні прояви та анемія. Всі вище наведені клінічні прояви не є специфічними і повинні враховуватися разом з параклінічними даними.

3. Параклінічними маркерами порушень функціонального стану гепатобіліарної системи є: зниження у плазмі крові рівня загального білка, альбумінів і глюкози; підвищення рівня білірубіну, сечовини, сечової кислоти, холестерину і тригліцеридів; зростання активності ферментів АлАТ, АсАТ, ЛДГ, ЛФ та ГГТ; зміни концентрації кальцію, заліза та неорганічного фосфору. Прогностичне значення для виявлення дисфункції печінки та жовчовивдних шляхів у новонароджених має дослідження у пуповинній крові рівня АФП (чутливість ознаки складає 86,7%, специфічність – 47,6%).

4.Основними діагностичними синдромами порушень функціонального стану гепатобіліарної системи у новонароджених на фоні перинатальної патології є: синдром цитолізу (підвищення активності AлAT, AсAT, ЛДГ); синдром холестазу (зростання активності ЛФ та ГГТ, підвищення рівня холестерину і білірубіну) та синдром мезенхімально-запальної реакції (зменшення рівня загального білка, альбумінів; у важких випадках - і холестерину). За значної тяжкості нозологічних захворювань у ранньому неонатальному періоді визначається синдром печінково-клітинної недостатності.

5.При патології раннього неонатального періоду у новонароджених відмічені порушення формування мікробіоценозу кишківника, які характеризуються збільшенням кількості колоній умовно-патогенної мікрофлори за недостатньої кількості біфідо- і лактофлори, що свідчить про необхідність своєчасної діагностики, профілактики та лікування дисбіозу за наявності нозологічної патології на першому тижні життя. Недостатність уваги до цього факту спричинює підвищення функціонального навантаження на печінку, викликає тяжкі клінічні форми дисбіозу кишківника у дітей раннього віку.

6.Зміни з боку гепатобіліарної системи у новонароджених супроводжуються кількісним та якісним дизбалансом показників імунної системи, а саме, рівня IL1b та IL6, відносної та абсолютної кількості CD2⁺-асоційованих Т та NK - лімфоцитів, CD14⁺-асоційованих моноцитів, CD15⁺- асоційованих нейтрофілів, CD19⁺-асоційованих В-лімфоцитів та CD54⁺– асоційованих клітин ІСАМ-1, що зумовлює певні патогенетичні ланки розвитку дисфункції, корелює зі ступенем тяжкості патології та морфо-функціональною зрілістю дитини.

7. Особливості імунобіологічної адаптації організму новонароджених за умов оксидативного стресу характеризуються активацією каскаду реакцій ВРО, відповідно до особливостей перебігу перинатального періоду та ступеня морфо-функціональної зрілості дитини. За умов помірної гіпоксії у пологах ступінь ОМБ, активність каталази, рівень церулоплазміну, SH – груп плазми та еритроцитів свідчать про збалансований характер ланок прооксидантної та антиоксидантної систем організму. Тяжка перинатальна патологія спричинює зниження механізмів компенсації, що має пряму кореляційну залежність зі ступенем тяжкості порушень функціонального стану гепатобіліарної системи.

8. При дослідженні печінкової тканини імуногістохімічними методами виявлена значна експресія антигену Bax за відсутності експресії антигену Bcl-2, що свідчить про переважання у клітинах печінки “проапоптотичних” за недостатності “протиапоптотичних” механізмів. Більша частота ядер гепатоцитів з експресією антигену PCNA вказує на підсилення процесів проліферації гепатоцитів. Залежності імуногістохімічних характеристик клітин печінки та жовчовивідних шляхів від нозологічних форм перинатальної патології не виявлено.

9. Патогенез порушень функціонального стану гепатобіліарної системи на фоні нозологічних захворювань характеризується швидким накопиченням у тканинах продуктів ВРО, які пошкоджують ліпідну мембрану клітин, знижують їх здатність до рецепції, викликають роз’єднання окислювального фосфорилювання та інактивацію тканинних ферментів, задіяних у процесах дихання та гліколізу, що відбувається при транзиторних змінах імунологічної реактивності.

10. Ступінь тяжкості порушень функціонального стану гепатобіліарної системи у дітей на першому тижні життя визначається за даними комплексного аналізу особливостей соматичної патології, вагітності та пологів у матері, клінічних особливостей ранньої неонатальної адаптації новонародженого та результатів додаткових параклінічних методів дослідження, включаючи показники регулюючих систем; підтверджується методами дискримінантного та багатофакторного кореляційного аналізу.

11.Результати проведеного комплексного клініко - параклінічного дослідження, встановлені особливості функціонального стану печінки та жовчовивідних шляхів у новонароджених за умов фізіології та при перинатальній патології свідчать про доцільність використання в неонатології поняття “порушення функціонального стану гепатобіліарної системи”, клінічних діагнозів “рання гепатопатія новонароджених” та “печінкова недостатність”.

12. Диференційований комплекс лікувально-профілактичних заходів у новонароджених при нозологічній патології в ранньому неонатальному періоді передбачає визначення групи догляду та лікування, відповідно до тяжкості стану дитини та характеру патологічних змін печінки та жовчовивідних шляхів. Використання у комплексі лікування метаболічної корекції, у тому числі, антиоксидантних препаратів, надає змогу покращити адаптаційні можливості організму, попередити розвиток значних порушень гомеостазу у дітей, народжених за умов гіпоксії при реалізації негативного впливу факторів перинатального ризику.

13. Запропонована диференційована схема догляду, діагностики та лікування новонароджених, відповідно до ступеня тяжкості патологічних змін гепатобіліарної системи, надала змогу зменшити показник ранньої неонатальної смертності у базовому лікувальному закладі у 1,4 рази (з 6,0 у 2001р. до 4,2 у 2004р.), суттєво змінити її структуру.

Публікації автора:

1.Новонароджені діти: мікробіологічні дослідження шлункового аспірату та особливості ранньої неонатальної адаптації // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. пр. – Київ-Луганськ, 2001. - Вип. 5.– С. 32-35.

2.Клінічна характеристика та перинатальні фактори ризику церебральних порушень при гіпоксично-ішемічних енцефалопатіях новонароджених // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 2002.-№3.-С.77-79 (співавт.: Кравченко О.В., Бурденюк І.Т. – Набір матеріалу, статистична обробка даних, публікація).

3.Віддалені наслідки ураження центральної нервової системи в аспекті клініко - метаболічної адаптації новонароджених дітей // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. пр. Вип. 8. – Київ - Луганськ, 2002. - С. 18-20.

4.Особливості ранньої неонатальної адаптації та сучасні аспекти формування мікроекології організму новонароджених дітей // Зб. наук. пр. співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупіка. Вип.12, кн.1.- Київ 2003. -С.677-690.

5.Напрямки корекції метаболічних порушень у новонароджених в ранньому неонатальному періоді// Клінічна фармація.- 2003.- Т.7, №3.-С.133-136.

6.Фактори ризику та механізми виникнення дисбіотичних порушень кишківника у новонароджених. Сучасні можливості функціональної корекції // Современная педиатрия.-2004.-№3(4).-С.25-30 (співавт. Годованець О.С. – Набір матеріалу, аналіз статистичних даних, написання статті).

7. Рання неонатальна адаптація недоношених дітей: особливості імунної реакції в умовах “оксидативного стресу” // Зб. наук. пр. співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупіка.Київ 2004. -Вип.13., кн.1-С.336-341 (співавт. - Бабінцева А.Г.- Набір матеріалу у дітей групи порівняння, підготовка до друку).

8.Механізми антиоксидантного захисту вагітних та новонароджених в умовах фізіологічного та патологічного перебігу раннього неонатального періоду // Зб. наук. пр. співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупіка. Вип.12., кн.2. - Київ, 2003. - С.561-568.

9.Постгіпоксичне ураження центральної нервової системи в аспекті метаболічної адаптації новонароджених дітей // Одеський медичний журнал.-2003.-№5 (79).-С. 54-56 (співавт.: Кравченко О.В., Дроздова Т.А. – Набір, статистична обробка матеріалу, підготовка до друку).

10.Особливості показників інтерлейкінового статусу новонароджених дітей екологічно несприятливого Чернівецького регіону // Вісник наукових досліджень.-2004.-№2.-С.157-159 (співавт. Юр’єва Л.М. – Набір матеріалу, статистична обробка даних, написання тексту статті).

11.Особливості показників імунної та антиоксидантної систем організму новонароджених дітей у патогенезі синдромів дизадаптації раннього неонатального періоду // Зб. наук. пр. співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупіка. Вип.13., кн.2. - Київ, 2004. - С.466-472.

12.Патогенетичні аспекти апоптозу печінки при тяжких формах перинатальної патології у новонароджених дітей // Буковинський медичний вісник. – 2004.-№3-4.-С.144-151.

13.Гипоксия новорождённого: аспекты патогенеза с позиций теории Г.-Г. Рекевега, возможности терапевтической коррекции антигомотоксическими препаратами // Современная педиатрия. - 2004. - №4(5). - С.138-142.

14.Особенности формирования микроэкологии у новорождённых детей в норме и при перинатальной патологии // Здоровье женщины.-2004.-№4(20).-С.151-155.

15.Функціональна адаптація гепатобіліарної системи новонароджених дітей в умовах пологового “оксидативного стресу” //Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2004.-№5.-С.20-25.

16.Сучасні аспекти клініки, діагностики та корекції транзиторного дисбіозу у новонароджених дітей // Львівський медичний часопис.-2004.-Т.10,№3-4.-С.71-75. (співавт. Ясніковська С.М. – Набір матеріалу, статистична обробка даних, підготовка до друку).

17.Імунні аспекти дисфункції гепатобіліарної системи новонароджених в умовах гіпоксії перинатального періоду // Клінічна та експериментальна патологія.-2004.-Т.3, №4.-С.5-9.

18.Основні ланки патогенезу патології гепатобіліарної системи в новонароджених при синдромах дизадаптації в ранньому неонатальному періоді // Клінічна та експериментальна патологія.-2005.-Т.4, №1.-С. 28-31.

19.Патология перинатального периода: особенности метаболической адаптации детей, родившихся “малыми к сроку гестации” // Репродуктивное здоровье женщины.-2005.-№2(22).-С.174-178.

20.Патогенетическое обоснование и опыт применения отечественного препарата Протефлазид в комплексном лечении гипоксического поражения организма новорождённых детей // Репродуктивное здоровье женщины.-2005.-№3(23).-С.171-176.

21.Патент 41820 А, МКИ: А7А61В10/00, 01N33/48. Спосіб прогнозування порушень функціонального стану гепатобіліарної системи в новонароджених дітей / Кравченко О.В.; Буковинська державна медична академія МОЗ України.-№ 2001042125; Заявл. 02.04.2001; Опубл. 17.09.2001р., Бюл.№8. – 3с.