Анотація до роботи:

КОНОНЕНКО Н.М. Гемостатичні властивості сукцифенату (експериментальне дослідження) . – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2004.

Робота присвячена дослідженню гемостатичної активності й механізмів дії сукцифенату на різних моделях паренхіматозних і капілярних кровотеч та вивченню супутніх видів фармакологічної активності препарату. Вивчення гемостатичної дії сукцифенату проведене з використанням фармакологічних, біохімічних, мікробіологічних, гематологічних та гістоморфологічних методів дослідження. Показано, що сукцифенат прискорює утворення тромбопластину, викликаючи гіперкоагуляцію в стадії генерації протромбінази; активує конверсію протромбіну в тромбін; прискорює перетворення фібриногену в фібрин під дією тромбіну. В дослідах in vitro встановлено, що препарат блокує активатори профібринолізину – стрептокіназу та урокіназу і пригнічує дію фібринолізину. Ці ефекти зумовлюють зменшення часу кровотечі з різаних ран печінки, нирок, легень і апоневрозу черевного м’яза. Застосування сукцифенату при лікуванні кровотечі з язви шлунка сприяє зупинці кровотечі вже після одноразового застосування. За впливом на систему згортання крові сукцифенат перевершує дію
e-амінокапронової кислоти. При дослідженні антирадикальної активності сукцифенату показано його здатність перехоплювати гідроксильні та супероксидні радикали на рівні препаратів порівняння.

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що визначається експериментальним обґрунтуванням доцільності використання сукцифенату в якості гемостатичного препарату при паренхіматозних і капілярних кровотечах.

1. Середньосмертельна доза сукцифенату при внутрішньоочеревинному введенні білим мишам і щурам складає 3500 (3875,53124,5) мг/кг та 3166,7 (3509,52823,9) мг/кг, відповідно; при внутрішньошлунковому введенні мишам LD₅₀>8000 мг/кг, щурам – LD₅₀>11000 мг/кг (VI клас токсичності за класифікацією К.К. Сидорова, тобто відносно нешкідливі речовини). Ефективна доза сукцифенату (ED₅₀) при внутрішньоочеревинному введенні щурам за умов моделювання різаної рани печінки за показником зменшення часу кровотечі дорівнює 13,9 (8,619,2) мг/кг маси тіла. За широтою терапевтичної дії сукцифенат перевершує
e-амінокапронову кислоту в 4,6 рази.

2. Сукцифенат (внутрішньовенно, 13,9 мг/кг щоденно протягом 20 діб) підвищує кількість тромбоцитів у периферичній крові щурів та їх агрегаційну здатність (20-та доба дослідження) на 40% і 280%, відповідно (р<0,05 по відношенню до контролю).

3. Введення сукцифенату (13,9 мг/кг маси, внутрішньовенно, одноразово за 10 хв до забору крові) білим щурам вірогідно скорочує активований час рекальцифікації та активований частковий тромбопластиновий час на 28,2% і 28,4%, відповідно, у порівнянні з контролем; збільшує протромбіновий індекс на 16,6%; прискорює перетворення фібриногену у фібрин на 14,2% та підвищує активність фібринстабілізуючого фактора на 30%, а також підсилює ретракцію кров’яного згустку на 89% у порівнянні з контрольною групою тварин.

4. Застосування сукцифенату (13,9 мг/кг внутрішньовенно, одноразово за 10 хв до забору крові) гальмує фібринолітичну активність крові кролів, що підтверджується подовженням часу лізису еуглобулінового згустку в 2,7 разів у порівнянні з контролем (р<0,05).

5. Сукцифенат проявляє виражену гемостатичну активність на моделі різаної рани печінки як при профілактичному одноразовому внутрішньовенному введенні в дозі 13,9 мг/кг (час кровотечі зменшився в 2,2 рази в порівнянні з контролем, р<0,05), так і при введенні препарату в умовах стрептокіназної активації фібринолізу (час кровотечі в 2,1 рази менший по відношенню до контрольної групи тварин, р<0,05).

6. Профілактичне застосування сукцифенату (13,9 мг/кг внутрішньовенно, одноразово за 10 хв до відтворення різаних ран внутрішніх органів щурів) при кровотечі з апоневрозу черевного м'яза прискорює згортання крові в 3 рази порівняно з контролем (p<0,05); час кровотечі з різаних ран легень і нирок зменшувався в 2,6 рази в порівнянні з контрольною групою тварин (p<0,05).

7. У білих щурів з виразкою шлунка, що кровоточить, сукцифенат (13,9 мг/кг внутрішньошлунково, протягом 3-х діб) вже після одноразового застосування знижує вміст азоту сечовини в сироватці крові на 50% у порівнянні з 1 добою (p<0,05), на 52% по відношенню до контрольної групи (p<0,05) і на 41,4% стосовно тварин, які отримували
e-АКК (p<0,05), при цьому кров в калі не визначається, що свідчить про наявність гемостатичного ефекту.

8. Сукцифенат виявляє універсальну гемостатичну активність, оскільки активує І фазу згортання крові (генерація протромбінази), прискорює перетворення протромбіну в тромбін (ІІ фаза гемокоагуляції), потенціює перехід фібриногену в фібрин і підсилює ферментативну активність XIII фактора (ІІІ фаза коагуляційного гемостазу), а також пригнічує фібринолітичну активність крові за рахунок гальмування активаторів плазміногену – стрептокінази та урокінази. За цими показниками сукцифенат перевершує e-амінокапронову кислоту (внутрішньовенно, 100 мг/кг, одноразово, за 10 хв до забору крові) на 8%22% (р<0,05).

9. Внутрішньоочеревинне введення сукцифенату (13,9 мг/кг протягом 7 діб) після одноразового введення мишам цезію-137 призводило до зменшення вмісту радіоізотопу в м'язах на 25%, у кістках на 77%, головному мозку на 50%, печінці на 63% стосовно контролю (р<0,05); в умовах хронічного введення цезію-137 препарат сприяв зниженню загальної радіоактивності щурів і зменшенню випромінювання м'язів і печінки на 34% і 36%, відповідно, та підвищенню рівня радіонукліду в кишечнику на 40% в порівнянні з контролем (р<0,05).

Публікації автора:

1. Кононенко Н.М., Березнякова А.І. Антимікробна активність нових похідних дикарбонових кислот // Одеський медичний журнал. – 2003. – Т.76, №2. – С.6–8 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 90%, проведена статистична обробка даних, підготовлено до друку).

2. Действие новых производных дикарбоновых кислот на систему гемостаза
/ Глазкова Т.Ю., Березнякова М.Е., Бунятян Н.Д., Бездетко Е.П., Крыжная С.И.,
Кононенко Н.Н. – Фармация. – 2002. – №1. – С.29–31 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 50%, проведена статистична обробка даних, підготовлено до друку).

3. Кононенко Н.М., Березнякова А.І. Можливі ускладнення при передозуванні сукцифенату // Вісник морської медицини. – 2003. – № 4. – С. 81–87 (виконані експериментальні дослідження на 90%, підготовлено до друку).

4. Кононенко Н.М., Березнякова А.І. Механізм антифібринолітичної дії сукцифенату // Одеський медичний журнал. – 2004. – № 1. – С. 10–13 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 90%, проведена статистична обробка даних, підготовлено до друку).

5. Кононенко Н.М., Березнякова А.І., Никитченко Ю.В. Антирадикальна активність сукцифенату //Фармація ХХІ століття: Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф. – Харків: „Золоті сторінки”. – 2002. – С.157–158.

6. Кононенко Н.М., Березнякова А.І. Исследование времени свертывания крови и острой токсичности сукцифената в разные сезоны года //Фундаментальные проблемы фармакологии: Тез. ІІ Съезда Рос. науч. общ. фармакологов. – Москва.. – 2003. – С.261.