Анотація до роботи:

Мельничук Г.М. Генералізований пародонтит і пародонтоз: маркери спадкової схильності, патогенетичні механізми метаболічних порушень та їх комплексна корекція. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.22. – стоматологія. Державна установа «Інститут стоматології АМН України», Одеса, 2007.

Дисертаційна робота присвячена вивченню ролі спадкового фактора у виникненні і розвитку генералізованого пародонтиту і пародонтозу та механізмів його реалізації. На підставі вивчення генетичних, метаболічних та імунних маркерів цих хвороб сформульовано нову концепцію ролі генетичного чинника: в етіології і патогенезі пародонтозу він відіграє основну роль, а генералізованого пародонтиту – діє сумісно із середовищними факторами.

Доведено наявність метаболічних порушень як на клітинному рівні (за змінами показників функціонального стану геному), так і на рівні тканин і органів (за порушеннями мінерального обміну й активності різних ферментних систем) у хворих на пародонтоз, поглиблено знання про їх роль у патогенезі генералізованого пародонтиту. У виникненні і розвитку генералізованого пародонтиту певну роль відіграють порушення антиоксидантного захисту, розвиток синдрому ендогенної інтоксикації та дисбаланс системи цитокінів. Розроблено нові критерії для доклінічної та клінічної діагностики і прогнозу розвитку генералізованого пародонтиту і пародонтозу та їх диференціювання.

Розроблено, патогенетично обґрунтовано та апробовано новий спосіб комплексного лікування генералізованого пародонтиту із використанням вітамінно-мікроелементного препарату із багатогранною дією – мікроводорості спіруліни, який зменшує ризик реалізації спадкової схильності до хвороби, усуває метаболічні порушення, сприяє загальному оздоровленню пацієнтів і досягненню стійкої ремісії.

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми, що виявляється у визначенні ролі генетичного чинника в етіології і патогенезі ГП і пародонтозу, а також поліпшенні якості їх ранньої діагностики на основі встановлення комплексу клініко-генетичних, біохімічних та імунних маркерів виникнення і розвитку цих захворювань, а також в обгрунтуванні нового патогенетичного способу комплексного лікування хворих на ГП.

1. Доведено участь генетичного чинника у виникненні і розвитку ГП і пародонтозу на підставі дискримінантного і факторного аналізу комплексу ДГ показників. Виявлені сильні позитивні кореляції між ДГ ознаками та пародонтозом (r>0,99 у чоловіків і r>0,97 у жінок) підтверджують провідну роль спадкового чинника у формуванні цього захворювання. Розвитку ГП сприяють і генетичний, і середовищний чинники, що доводить установлений нами кореляційний зв’язок середньої сили (r>0,39 у чоловіків і r>0,34 у жінок) між ДГ характеристиками та ГП. На основі аналізу 32 ДГ показників створено математичну модель ГП і пародонтозу, а також визначено найінформативніші ДГ ознаки (домінуючі гребеневі рахунки і малюнки на пальцях рук; малюнки у міжпальцевих проміжках; малюнки на гіпотенарі і тенарі; закінчення ліній долоні А, В, С, Д; згинальні складки долоні; кут atd). Наявність шести з них дають змогу здійснювати доклінічну діагностику цих хвороб.

2. Генетична схильність до розвитку ГП і пародонтозу підтверджується особливостями розподілу антигенів груп крові систем АВ0 і Rh. У хворих на ГП чоловіків порівняно зі здоровими група АВ зустрічалася у 2,72 (p<0,01) раза рідше, а за пародонтозу не виявлено носіїв групи АВ (p<0,005). Достовірні (p<0,05) відмінності між здоровими і хворими на ГП чоловіками встановлено за асоціацією АВ і Rh+ (визначалися за ГП у 2,84 раза рідше), а у разі пародонтозу – за 0 і Rh- (наявна у хворих) та АВ і Rh+ (ідентифікована у здорових). За асоціацією 0 і Rh- (яка за пародонтозу зустрічалася у 3,34 (p<0,005) раза частіше) хворі на ГП і пародонтоз чоловіки відрізнялися найбільше. При ГП у жінок за антигенами груп крові АВ0 вірогідних відмінностей від здорових не виявлено. У хворих на пародонтоз жінок не встановлено осіб із групою В, а групу АВ, яка не зустрічалася у здорових, зафіксовано у 12,5% осіб (p<0,005). За асоціаціями А і Rh- (наявна у здорових у 8,26 раза рідше), В і Rh+ (немає у хворих) та АВ і Rh+ (відсутня у здорових) констатовано різницю між здоровими і хворими на пародонтоз жінками (p<0,05). У всіх обстежених виявлено статевий диморфізм, особливо за групою крові 0 та асоціаціями 0 і Rh+ та АВ і Rh-.

3. Цитологічними дослідженнями генетичних маркерів структурно-функціонального стану геному соматичних клітин у хворих на ГП і пародонтоз встановлено порушення процесів реалізації спадкової інформації на клітинному рівні. У чоловіків достовірно знижувалися індекси ЕХ, ІХ, НІ і підвищувалися – СХ (p<0,001) та МЗЯ (лише у разі ГП; p<0,001). У жінок за індексами ЕХ, ІХ та МЗЯ спостерігалися схожі закономірності; показник НІ у разі ГП знижувався у 1,28 (p<0,01), а за пародонтозу – підвищувався у 1,31 (p<0,05) раза. Статевий диморфізм проявлявся істотнішим збільшенням індексу МЗЯ у хворих на ГП і пародонтоз жінок, а також зниженням індексу СХ у жінок і підвищенням його у чоловіків. Отримані дані дозволяють вважати, що варіанти пригнічення функції ядерного геному можуть бути критеріями диференційної діагностики ГП і пародонтозу та ступеня розвитку ГП.

4. При захворюваннях пародонта суттєво порушується мінеральний гомеостаз. У хворих на ГП у крові та ротовій рідині достовірно (p<0,001) знижувався вміст заліза (на 13,87% і 36, 94%), цинку (на 26,76% і 29,21%) і марганцю (на 38,25% і 80,04%) та збільшувалася кількість міді (в 1,16 і 1,26 раза), а також вірогідно підвищувався рівень кальцію (на 19,83%; p<0,005) у ротовій рідині. Ці зміни залежали від перебігу і ступеня розвитку хвороби. За пародонтозу порушення обміну біометалів за всіма, крім рівня цинку, показниками було ще істотнішим і достовірно відмінним від даних у разі ГП. Найсуттєвішу різницю у хворих на ГП і пародонтоз виявлено за показником міді у ротовій рідині, який за пародонтозу зменшувався в 1,66 (p<0,001) раза.

5. У хворих на ГП і пародонтоз встановлено зміни активності металоферментів і металозалежних ферментів у сироватці крові: зниження активності каталази (в 1,17; p<0,001 і в 1,05; p<0,05 раза ) та ЛФ (в 1,10; p<0,01 і в 1,04; p>0,05 раза), зменшення насиченості залізом ТФ (на 15,98% і 26,45%; p<0,001), підвищення активності ЦП (у 1,22 і 1,13 раза; p<0,001), ЛДГ (у 1,49; p<0,001 і 1,34; р<0,05 раза) та КФ (на 23,04%; p<0,001 і на 20,79%; p<0,01). Ці дані корелювали з активністю і ступенем розвитку ГП. Показники активності каталази, ЦП, ТФ і КФ, які достовірно (p< від 0,05 до 0,001) відрізнялися у хворих на ГП і пародонтоз, можуть бути використані для їх диференційної діагностики.

6. Зміни кількості біометалів, активності металоферментів-антиоксидантів і металозалежних ензимів при хворобах пародонта та наявність значного числа сильних вірогідних кореляцій цих даних із клінічними показниками у разі ГП засвідчили порушення обмінних процесів як на рівні всього організму, так і в пародонті. Це пов’язано зі структурно-функціональними змінами спадкового апарату соматичних клітин у хворих на ГП і підтверджується наявністю сильних достовірних кореляцій показників ФСГ із вмістом МЕ та активністю ферментів. Виявлений дисбаланс МЕ та ферментного гомеостазу вказує на його участь у патогенезі ГП і пародонтозу.

7. Встановлені нами при хворобах пародонта зміни активності каталази, ЦП і насиченості ТФ залізом та збільшення рівня ДК і ТБК-активних продуктів за ГП у 1,44 (p<0,001) і 1,14 (p<0,005) раза свідчать про порушення антиоксидантного захисту, що призводить до розвитку синдрому ендогенної інтоксикації у хворих на ГП, який проявлявся достовірним підвищенням концентрації СМП обох фракцій у сироватці крові та ротовій рідині у 1,20 – 1,31 раза (p< від 0,005 до 0,001) і підтверджувався сильними вірогідними кореляціями між показниками ПОЛ і СМП. Виявлені відхилення залежали від ступеня ГП, але не пов’язані з перебігом хвороби, що дозволяє розглядати ці зміни як загальний патогенетичний механізм її прогресування.

8. У сироватці крові та ротовій рідині хворих на ГП підвищувався вміст прозапальних цитокінів ФНП- (у 3,24 раза, p<0,001 і на 74,17%; p<0,005), ІФН- (у 1,79 раза; p<0,005 і на 203,03%; p<0,05), ІЛ-12 (у 1,46; р=0,01 раза і на 97,36%; р<0,005) та знижувався рівень протизапального ІЛ-4 (у 2,13 раза; p<0,05 і на 28,57%; p>0,05). Встановлена синергічна дія ФНП-, ІФН- і ІЛ-12 та їх сумісна антагоністична дія відносно ІЛ-4. Достовірні зміни кількості цитокінів, які відповідальні за різні ланки імунітету, та сильні кореляційні зв’язки між ними засвідчують дисбаланс цієї системи, що підтверджує участь цитокінів у патогенезі ГП і може бути однією з причин реалізації спадкової схильності до хвороби.

9. Кореляційним і кластерним аналізом клінічних, цитогенетичних, біохімічних та імунологічних даних доведено, що при захворюваннях пародонта мають місце суттєві метаболічні зміни, які призводять до функціонального напруження адаптаційно-пристосувальних реакцій організму та лежать в основі патогенетичних механізмів їх розвитку і прогресування.

10. Комплексне лікування ГП із включенням натурального мікроводорестевого препарату „Спіруліна” сприяло ліквідації або значному зниженню запальних явищ у пародонті (у 97,75% хворих І групи порівняно з 87,96% в ІІ групі) та поліпшенню всіх клініко-лабораторних показників. Це підтверджено зниженням пародонтальних індексів і проб та глибини ПК, регуляцією активності ФСГ, відновленням порушеного мінерального та ферментного обміну, зменшенням процесів ПОЛ та підвищенням антиоксидантного захисту, зниженням рівня ендогенної інтоксикації та встановленням балансу в системі цитокінів, а також значними змінами кількості сильних і достовірних кореляцій між всіма вивченими показниками.

11. У віддалених термінах спостереження результати, досягнуті безпосередньо після комплексного лікування, залишалися стабільними, особливо у хворих на ГП початкового і І ступеня. Через півроку у 97,31%, через рік – у 96,41%, а через два – у 91,93% хворих на ГП основної групи виявлено клініко-рентгенологічну стабілізацію (в групі контролю відповідно 88,89%; 86,11% і 78,70%). Показники глибини ПК, індексів СХ і МЗЯ (особливо у жінок), рівня заліза у крові та ротовій рідині і міді у ротовій рідині, активності каталази, ЛДГ і ЛФ у сироватці крові через 6 місяців поліпшувалися, а кількість і якість кореляцій залишалися близькими до даних, отриманих відразу після лікування. Через рік відмічалося зниження числових значень частини показників, проте досягнуті позитивні достовірні зміни зберігалися.

Публікації автора:

1. Клименко А.О., Катеринюк В.Ю., Мельничук Г.М., Катеринюк О.Г. Зміни активності металоферментів у хворих на хронічний генералізований пародонтит // Вісник стомат. – 2000. – № 5. – С. 43-44. Здобувач брала участь в обстеженні хворих, узагальненні результатів та написанні статті.

2. Мельничук Г.М., Ковальчук Л.Є., Мельничук С.С. Цитологічні показники інтерфазних ядер соматичних клітин при захворюваннях тканин пародонту // Гал. лік. вісник. – 2001. – Т.8, № 1. – С. 61-64. Здобувач провела пошук та аналіз літератури, набір і клініко-лабораторне обстеження хворих, проаналізувала отримані дані, оформила статтю до друку.

3. Мельничук Г.М. Прогнозування ризику розвитку пародонтиту та пародонтозу методом комп’ютерного кореляційного аналізу дерматогліфічних показників // Гал. лік. вісник. – 2001. – Т.8, № 3. – С. 68-71.

4. Мельничук Г.М. Факторний аналіз кількісних і якісних дерматогліфічних показників для ранньої діагностики захворювань тканин пародонту // Вісник Вінн. держ. мед. ун-ту. – 2001. – Т.5, № 2. – С. 481-484.

5. Мельничук Г.М., Ковальчук Л.Є., Осипчук М.М., Мельничук С.С. Визначення спадкової схильності до захворювань тканин пародонту на основі дискримінантного аналізу дерматогліфічних показників // Буков. мед. вісник. – 2001. – Т.5, № 4. – С. 84-88. Здобувачем здійснено підбір та обстеження хворих, забір дерматогліфів, аналіз результатів, написання статті.

6. Катеринюк В.Ю., Мельничук Г.М., Клименко А.О. Клініко-біохімічна оцінка застосування імобілізованих остеотропних мікроелементів у комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту // Лекарства – человеку: М-лы научно-практ. конф. – Харьков, 2001. – Т. ХV, № 1-2. – С. 250-257. Здобувач допомогла в дослідженнях, провела загальне редагування статті.

7. Мельничук Г.М. Генетичні аспекти патогенезу захворювань тканин пародонту // Гал. лік. вісник. – 2002. – Т.9, № 2. – С. 155-159.

8. Мельничук Г.М. Функціональний стан геному у хворих на пародонтит і пародонтоз // Гал. лік. вісник. – 2002. – Т.9, № 4. – С. 109-112.

9. Мельничук Г.М. Асоціації захворювань пародонту з генетичними маркерами (антигени систем АВ0, Rh, HLA та інші) // Гал. лік. вісник. – 2003. – Т.10, № 1. – С. 124-128.

10. Мельничук Г.М. Зміни мінерального складу слини при захворюваннях пародонту // Вісник проблем біол. і мед. – 2003. – Вип. 5. – С. 63-65.

11. Мельничук Г.М. Стан макро- та мікроелементного гомеостазу при захворюваннях тканин пародонта //Укр. стом. альманах.– 2003. – № 2.– С.34-35.

12. Мельничук Г.М. Встановлення маркерів спадкової обтяженості до хвороб пародонта за аналізом взаємозв’язків груп крові систем АВ0 і Rh // Одес. мед. журн. – 2004. – № 6 (86) . – С. 69-71.

13. Мельничук Г.М., Катеринюк В.Ю. Нормалізація вмісту остеотропних мікроелементів у слині хворих на генералізований пародонтит під впливом лікування // Укр. мед. альманах. – 2005. – Том 8, № 2 (додаток). – С. 94-96. Здобувач провела обстеження і лікування хворих, аналіз отриманих даних, підготувала статтю до друку.

14. Мельничук Г.М., Гресько І.В. Діагностична ціннність визначення середньомолекулярних пептидів у сироватці крові та змішаній слині при генералізованому пародонтиті // Укр. стом. альманах. – 2005. – № 3. – С. 32-35. Здобувач здійснила пошук літератури, набір клінічного матеріалу, аналіз результатів, оформила статтю до друку.

15. Мельничук Г.М. Рівень цитокінів у сироватці крові у хворих на генералізований пародонтит // Укр. мед. часопис. – 2005. – № 3/47. – С. 104-106.

16. Мельничук Г.М. Цитокиновый профиль слюны у больных генерализованным пародонтитом // Соврем. стомат. – 2005. – № 3. – С. 71-73.

17. Мельничук Г.М., Клименко А.О. Активність лужної та кислої фосфатаз у сироватці крові та слині хворих на генералізований пародонтит і пародонтоз // Вісн. проблем біол. і мед. – 2005. – Вип. 3. – С. 141-145. Здобувач провела обстеження хворих та аналіз результатів, написала статтю.

18. Мельничук Г.М. Динаміка показників цитокінового спектра крові на фоні лікування генералізованого пародонтиту спіруліною // Укр. стом. альманах. – 2005. – № 4. – С. 25-28.

19. Мельничук Г.М., Клименко А.О. Динаміка активності церулоплазміну та холінестерази в сироватці крові при захворюваннях тканин пародонта // Експер. та клін. фізіол. і біохім. – 2005. – № 4. – С. 76-79. Здобувач провела клінічне дослідження і статистичну обробку, написала статтю.

20. Мельничук Г.М. Зміни рівня ендогенної інтоксикації при генералізованому пародонтиті під впливом лікування // Практична медицина. – 2005. – № 2 (Том ХІ). – С. 79-83.

21. Мельничук Г.М. Вплив спіруліни на регуляцію порушень процесу реалізації спадкової інформації при генералізованому пародонтиті // Гал. лік. вісник. – 2005. – Т.12, №4. – С. 62-65.

22. Мельничук Г.М. Характеристика клінічного стану пародонту і активності сироваткового ферменту лактатдегідрогенази у хворих із патологією тканин пародонту до і після лікування //Архів клін. мед. – 2005.– №2.– С. 81-85.

23. Мельничук Г.М. Патогенетическое значение цитокинов крови в развитии генерализированного пародонтита // Соврем. стомат. – 2006. –№ 1. – С. 55-57.

24. Мельничук Г.М., Катеринюк В.Ю. Мікроелементний та металоферментний обмін у хворих на генералізований пародонтит і пародонтоз // Укр. стомат. альманах. – 2007. – № 5. – С.17-21. Здобувач здійснила дослідження, підготувала статтю до друку.

25. Деклараційний патент України на винахід №47692 А МПК А61 К 31/00 Спосіб лікування пародонтиту / Г.М. Мельничук, А.М. Політун, А.О. Клименко, С.С. Мельничук. Заявлено 23.07.2001; Опубл. 15.07.2002, Бюл. № 7. – 3 с. Здобувач розробила та апробувала спосіб лікування, описала винахід.

26. Деклараційний патент України на винахід №48431 А МПК А61 В 10/00 Спосіб доклінічної діагностики захворювань тканин пародонту / Г.М. Мельничук, Л.Є. Ковальчук, М.М. Осипчук, С.С. Мельничук. Заявлено 23.07.2001; Опубл. 15.08.2002, Бюл. № 8. – 2 с. Здобувачем запропоновано ідею, обстежено хворих, описано та оформлено заявку на винахід.

27. Мельничук Г.М. Спосіб лікування генералізованого пародонтиту із використанням мікроводорості спіруліна // Інформ. лист № 82-2003. – К.: Укрмедпатентінформ, 2003. – 3 с.

28. Мельничук Г.М., Ковальчук Л.Є. Спосіб доклінічної діагностики генералізованого пародонтиту і пародонтозу // Інформ. лист № 91-2003.– К.: Укрмедпатентінформ, 2003. – 3 с. Здобувач підготувала та оформила інформаційний лист.

29. Політун А.М., Мельничук Г.М. Комплексне вивчення про- та протизапальних цитокінів слини при генералізованому пародонтиті // Дентальные технологии. – 2006. – № 1-2 (26-27). – С. 4-6. Здобувач провела літературний пошук і клініко-лабораторні дослідження, проаналізувала отримані дані і підготувала статтю до друку.

30. Мельничук Г.М. Застосування спіруліни в комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту // Лекарства – человеку: М-лы науч.-практ. конф. – Харьков, 2001. – T. XVI, № 1-2. – С.14-16.

31. Мельничук Г.М. Лечение хронического генерализованного пародонта с применением средств природного происхождения // Учред. съезд Нац. асс. работников стомат. образования: М-лы науч. форума с междунар. участием “Стоматология нового тысячелетия”. – М.: Авиаиздат, 2002. – С. 33-34.

32. Мельничук Г.М., Мельничук А.С. Визначення спадкової схильності до захворювань тканин пародонту за асоціаціями з антигенами груп крові системи АВ0 // Програма і м-ли ІІІ з’їзду мед. генетиків України з міжнар. участю. – Львів, 2002. – С. 74. Здобувач обстежила хворих, сформувала групи, написала і підготувала тези до друку.

33. Мельничук Г.М., Мельничук А.С. Генетичні маркери захворювань тканин пародонту // Програма і м-ли ІІІ з’їзду мед. генетиків України з міжнар. участю. – Львів, 2002. – С. 74. Здобувач провела пошук літератури, набір пацієнтів, аналіз результатів та оформила тези до друку.

34. Мельничук Г.М. Корекція метаболічних порушень при лікуванні пародонтиту із використанням мікроводорості Spirulina platentis // М-ли всеукр. наук.-прак. конф. „Сучасні підходи до лікування та профілактики основних стоматологічних захворювань”. – Івано-Франківськ, 2003. – С. 21-22.

35. Мельничук Г.М., Катеринюк В.Ю., Катеринюк О.Г. Зміна активності фосфатаз у крові та слині хворих на генералізований пародонтит І ступеня важкості під впливом комплексного лікування із включенням стоматологічної пасти „Силлардент-біо ” // М-ли ІІ (ІХ) з’їзду АСУ. – К.: Книга плюс, 2004. – С. 249-250. Здобувач провела обстеження хворих, аналіз отриманих даних, підготувала матеріали до друку.

36. Мельничук Г.М. Вплив лікування спіруліною на показники перекисного окиснення ліпідів при генералізованому пародонтиті // Сучасні технології щелепно-лицевої хірургії і хірургічної стоматології: М-ли міжнар. наук.-практ. конф. – Івано-Франківськ, 2005. – С. 57.

37. Мельничук Г.М. Нормалізація активності маркерів кісткової тканини у хворих на генералізований пародонтит під впливом лікування спіруліною // Сучасні технології щелепно-лицевої хірургії і хірургічної стоматології: М-ли міжнар. наук.-практ. конф. – Івано-Франківськ, 2005. – С. 58.