Анотація до роботи:

Заставна Д.В. Імуногенетичні фактори реалізації генетично обумовленої патології. – Рукопис

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за спеціальністю 03.00.15 – генетика. Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України, Київ, 2004.

В дисертації представлені результати досліджень імуногенетичних маркерів ризику формування та фенотипічних проявів природженої хромосомної та спадкової моногенної патологій у людини.

На основі 2196 обстежень було доведено, що на формування природженої хромосомної патології у потомстві людини вагомий вплив мають: наявність у батьків А10, В40, В41, В51 антигенів HLA I-го класу, алель DQA1*0301 гена DQA1 HLA II-го класу та порушення функції щитоподібної залози аутоімунного характеру, особливо у матерів, а фенотипічні прояви моногенного спадкового захворювання муковісцидозу залежать, поряд із ТРБМ-генотипом, від особливостей розподілу алелей гена DQA1 головного комплексу гістосумісності. З’ясовано важливу роль інтерферонової системи матері у підтримці та розвитку вагітності в нормі, а підвищені показники спонтанного інтерферону у сироватці крові та амніотичній рідині вагітної жінки є одним із критеріїв природжених вад розвитку плоду.

Рекомендовано при формуванні груп ризику для пренатальної діагностики хромосомної патології враховувати імуногенетичні особливості подружніх пар в комплексі з ендокринним моніторингом та обстеженням інтерферонового статусу, а для вибору коректних схем лікування пацієнтів, хворих на МВ, обов’язкове молекулярно-генетичне обстеження гена ТРБМ в комплексі з дослідженнями генів-модифікаторів, зокрема DQA1-гена.

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, яке полягає в обґрунтуванні наявності у людини імуногенетичних факторів реалізації природженої хромосомної та спадкової моногенної патологій у потомстві.

2. Імуногенетичним фактором ризику народження дітей з синдромом Дауна є наявність у батьків А10, В40, В41 та В51 антигенів головного комплексу гістосумісності, а імуногенетичним фактором ризику формування синдрому Тернера є наявність у батьків В40 та В51 антигенів головного комплексу гістосумісності.

3. Отримані результати засвідчують присутність спільних HLA-антигенів в групах батьків дітей з синдромом Дауна та синдромом Тернера, на підставі чого передбачається існування спільних механізмів формування природженої хромосомної патології як такої.

4. Антигени А10 та В41 є також маркерами схильності до навикового невиношування вагітності, що дозволяє віднести подружні пари з навиковим невиношуванням вагітності в групу ризику по народженню дітей з анеуплоїдними хромосомними порушеннями.

5. Наявність в групі батьків дітей з синдромом Дауна підвищеної частоти алелі *0301 гена DQA1 ІІ-го класу головного комплексу гістосумісності та В40 та В51- антигенів І класу головного комплексу гістосумісності, які асоціюється з аутоімунним тиреоїдитом, підтверджує схильність батьків дітей з синдромом Дауна до аутоімунного тиреоїдиту та передбачає аутоімунний тиреоїдит у батьків фактором ризику народження у них дітей з природженою хромосомною патологією.

6. Особливо підвищені частоти імуногенетичних маркерів схильності до відтворення потомства з природженою хромосомною патологією спостерігалися в групі матерів, порівняно із загальною групою батьків, на підставі чого відстоюється твердження особливої відповідальності матері за народження дитини з анеуплоїдними порушеннями в каріотипі.

7. Важливу роль у підтриманні системи “мати-плід” відіграє інтерферонова система матері, а підвищений рівень спонтанного інтерферону в крові вагітної жінки і, особливо, в амніотичній рідині, є негативним прогностичним маркером щодо нормального протікання вагітності і може засвідчити формування природжених вад розвитку плоду.

8. Встановлено частоти та спектр найпоширеніших мутацій гена ТРБМ серед хворих на муковісцидоз із західного регіону України. Регіональною особливістю є висока частота мутації W1282X та вперше ідентифікована на Україні мутація 2721del11.

9. Проведений аналіз фенотипічних проявів МВ у західному регіоні України засвідчив наявність панкреатичні ураження практично у всіх обстежуваних пацієнтів, незалежно від ТРБМ-генотипу.

10. Вивчення особливостей розподілу алелей гену DQA1 головного комплексу гістосумісності у пацієнтів, хворих на муковісцидоз із західного регіону України показало чітку позитивну асоціацію з алелями *0501 та *0401.

11. Вважаємо ген DQA1 головного комплексу гістосумісності – геном-модифікатором ТРБМ-гену при муковісцидозі, а підвищена частота алелі *0501 гену DQA1 у обстежених пацієнтів з МВ засвідчує аутоімунний характер виявлених у них панкреатичних уражень.

Практичні рекомендації

1. Рекомендується при формуванні груп ризику для пренатальної діагностики хромосомної патології враховувати імуногенетичні особливості подружніх пар в комплексі з ендокринним моніторингом та інтерфероновим статусом вагітної.

2. Наявність у подружніх пар HLA-антигенів А10, В40, В41 та В51 і, особливо, алелі DQA1*0301 головного комплексу гістосумісності людини є об’єктивним показом для пренатальної діагностики хромосомної патології плоду.

3. В групу ризику по народженню дітей з анеуплоїдними хромосомними порушеннями необхідно включити жінок з аутоімунним тиреоїдитом.

4. Отримані нами дані свідчать про значний генетичний та клінічний поліморфізм випадків МВ, у зв’язку з чим рекомендуємо обов’язкове молекулярно-генетичне обстеження гена ТРБМ при всякій підозрі на МВ.

5. Для вибору коректних схем лікування пацієнтів, хворих на МВ рекомендуємо обов’язкове молекулярно-генетичне обстеження гена ТРБМ в комплексі з дослідженнями генів-модифікаторів, і зокрема DQA1-гена.

Публікації автора:

1. Ю.Й.Гаврилюк, О.З.Гнатейко, Д.В.Заставна. Медико-генетичні особливості репродукції населення в м. Чернівці – глава VIII в кн. Д.Д.Зербіно, А.М.Сердюк. Чернівецька хімічна хвороба: нове екологічне захворювання?– Львів: Місіонер.– 1998.– 280 с.

2. М.Ф.Соловьева, Т.И.Криспин, Д.В.Шлома, К.Е.Калмахелидзе, И.Г.Баландин. Влияние ингибиторов, разрушающих структуры цитоскелета, на антипролиферативную и антивирусную активность интерферонов // Вопросы вирусологии.– 1988.– Т.33.– №3.– С.309-314.

3. Ю.А.Каченюк, О.З.Гнатейко, О.О.Коритко, С.С.Захарчук, Л.І.Хомицька, Д.В.Шлома, О.О.Созанський. Досвід роботи центру пренатальної діагностики // Педіатрія, акушерство і гінекологія.– 1989.– №3.– С.51-53.

4. Ю.А.Каченюк, О.О.Коритко, О.С.Нечай, Д.В.Шлома, І.Г.Кайданова. Трансабдомінальний амніоцентез під контролем ехографії // Педіатрія, акушерство і гінекологія.– 1989.– №4.– С.35-37.

5. Д.В.Шлома, Я.Е.Полищук, Я.В.Шпарик, О.А.Созанский, О.З.Гнатейко. Роль системы естественной резистентности организма во взаимодействии системы мать-плод // Акушерство и гинекология.– 1989.– №9.– С.12-15.

6. Я.В.Шпарик, Д.В.Шлома. Генетические механизмы регуляции деятельности естественных киллерных клеток. // Цитология и генетика.– 1990.– Т.24.– №6.– С.57-62.

7. Д.В.Шлома, О.И.Терпиляк, О.А.Созанский. Роль клеток-супрессоров в системе мать-плод. // Акушерство и гинекология.– 1991.– №2.– С.13-16.

8. Д.В.Шлома, О.А.Созанський, Н.Л.Гулеюк, Г.Р.Акопян, Н.В.Невзгода. Особливості хромосомного апарату та функціонального стану щитовидної залози при аменореях у жінок. // Цитология и генетика.– 1993.– Т.27.– №4.– С.55-61.

9. D.V.Zastavna, O.I.Terpyliak, O.Z.Hnatejko. Interferon-production of pregnant women and the influence of interferon on T-cells system in humn embryos // Cesko-Slovenska Pediatrie.– 1997.– Vol.52.-№7.– P. 584.

10. Д.В.Заставна. Інтерферон-як регулятор розвитку людини // Педіатрія, акушерство та гінекологія.– 1999.– №4.– С.241-245.

11. Д.В.Заставна. Інтерферонові показники у вагітних жінок на різних термінах вагітності // Педіатрія, акушерство та гінекологія.– 2000.– №1.– С.72-74.

12. О.З.Гнатейко, О.І.Терпиляк, Д.В.Заставна. Нові підходи до преконцепційної профілактики хромосомної патології // Педіатрія, акушерство та гінекологія.– 2000.– №6.– С.1-15.

13. Д.В.Заставна, О.І.Терпиляк, О.З.Гнатейко. Імуногенетичні аспекти синдрому Дауна // Биополимеры и клетка.– 2000.– Т.16.– №3.– С.186-194.

14. О.І.Терпиляк, Д.В.Заставна, О.З.Гнатейко. Імуно-генетичні маркери формування потомства з анеуплоїдною хромосомною патологією // Буковинський медичний вісник.– 2000.– Т.4.– № 1-2.– С.123-124.

15. D.Zastavna, O.Terpyliak, O.Kashin. Thyroid Dysfunction and Aneuploidy in Offspring // Folia Histochemica et Cytobiologica.– 2001.– Vol.39.– №2.– P.165-166.

16. Г.В.Макух, С.Кочева, Д.В.Заставна, Ю.О.Корнієнко, О.З.Гнатейко. Скринінг мутацій гена ТРБМ методом електрофорезу в денатуруючому градієнтному гелі в осіб високого ризику муковісцидозу із Західного регіону України // Біополімери і клітина.– 2001.– Т.17.– №4.– С.319-324.

17. О.З.Гнатейко, Д.В.Заставна, Н.І.Кіцера, О.К.Єфіменко, З.М.Федоришин, Н.А.Грузинцева, С.О.Геник-Березовська. Динаміка частоти синдрому Дауна у Львівській області за 1985-2001 роки // Перинатологія та педіатрія.– 2003.– №2.– С.50-53.

18. Д.В.Заставна, О.З.Гнатейко, Г.В.Макух, О.І.Терпиляк, З.О.Надюк. Роль імуногенетичних маркерів у реалізації схильності до генетично обумовленої патології // Біополімери і клітина.– 2003.– Т.19.– №2.– С.190-195.

19. Д.В.Заставна. Імуногенетичні передумови народження дітей з хворобою Дауна // Acta Medica Leopoliensia.– 2003.– Vol.9.– №2.– С.7-10.

20. Н.Л.Гулеюк, Д.В.Заставна, Г.М.Безкоровайна, Г.Р.Акопян. Ефективність пренатальної діагностики хромосомної патології та цитогенетичні особливості культивованих амніоцитів // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія.– 2003.– №3.– С.7-14.

21. Д.В.Шлома, Л.С.Гирняк, О.П.Иськив. Интерферон как возможный регулятор становления иммунитета человека в период его пренатального развития // Сборник “Медицинская генетика”, вып. І.– Киев.– 1990.– С.123-131.

22. Л.С.Гірняк, Д.В.Шлома. Інтерфероногенез вагітних жінок у різні терміни вагітності. // Медична генетика. Республіканський міжвідомчий збірник.– Випуск 2.– Київ.– 1994.– С.39.

23. Д.В.Заставна. Головний комплекс гістосумісності та його роль у реалізації фенотипічних проявів природженої та спадкової патології // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць. Випуск 9. Київ-Луганськ.– 2003.– С.238-243.

24. Д.В.Заставна, Н.Л.Гулеюк, Я.М.Корінець, Г.М.Безкоровайна. Ефективність цитогенетичної пренатальної діагностики // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць. Випуск 9. Київ-Луганськ.– 2003.– С.244-248.

25. Д.В.Заставна. Особливості розподілу алелів гену DQA1 головного комплексу гістосумісності – як генетична передумова аутоімунних уражень при синдромі Дауна та муковісцидозі //Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. Збірник наукових праць. Випуск 3 (49). Київ-Луганськ-Харків.– 2003.– С.53-61.

26. Д.В.Заставна, Н.Л.Гулеюк, О.З.Гнатейко, Г.М.Безкоровайна, В.Я.Савицький. Спосіб культивування амніоцитів. Деклараційний патент на винахід UA58403А – 2003.– Бюл. №7

27. Н.Л.Гулеюк, Д.В.Заставна, Г.М.Безкоровайна, Г.Р.Акопян, І.С.Козаревська. Спосіб отримання препаратів метафазних хромосом із культури амніоцитів. Деклараційний патент на винахід UA58404А.– 2003.– Бюл. №7.

28. Д.В.Шлома, О.А.Созанский, О.З.Гнатейко. К вопросу онтогенеза Т-клеточной системы человека // Ред. журн.”Иммунология”.– 1989.– №6.– С.92-93 – Деп.в ВИНИТИ 01.12.88, № 8481-В.

29. Д.В.Заставна, О.І.Терпиляк. HLA-антигени як маркери формування анеуплоїдного потомства // Українські медичні вісті.– 1998.– Т.2.– №.1-2 - С.259.

30. Д.Заставна, О.Терпиляк, Ю.Корнієнко, Г.Макух, Н.Гулеюк, Г.Безкоровайна, О.Гнатейко. Первинна та вторинна профілактика природженої та спадкової патології // Українські медичні вісті.– 1999.– Т.3.– №.1.– С.63-65.

31. Г.М.Безкоровайна, М.І.Микула, Д.В.Заставна, І.А.Сєднєва. Цитогенетичні дослідження хоріону, плаценти та амніотичної рідини в практиці Львівського ММГЦ // Ехографія в перінатології, гінекології та педіатрії. V збірник наукових праць української асоціації лікарів ультразвукової діагностики в перинатології та гінекології.– Кривий Ріг.– 1999.– С.173-174.

32. Д.В.Заставна, Н.Л.Гулеюк, О.І.Терпиляк, Г.В.Макух, О.З.Гнатейко. Особливості деяких генетичних структур соматичних клітин як маркерів для пренатальної діагностики природженої та спадкової патології // Ехографія в перінатології, гінекології та педіатрії. V збірник наукових праць української асоціації лікарів ультразвукової діагностики в перинатології та гінекології.– Кривий Ріг.– 1999.– С.175-177.

33. О.Р.Ничка, Д.В.Заставна. Профілактика хвороби Дауна. Проблеми і досягнення // Ехографія в перінатології, гінекології та педіатрії. V збірник наукових праць української асоціації лікарів ультразвукової діагностики в перинатології та гінекології.– Кривий Ріг.– 1999.– С.177-183.

34. Д.В.Шлома. Генетические аспекты процессов индукции человеческих интерферонов // Тезисы докладов І съезда мед. генетиков Украинской ССР.– Львов.– 1988.– С.176-177.

35. Л.И.Салюк, Б.И.Ковалишин, Д.В.Шлома, Т.В.Коновалова. Формирование потоков беременных повышенного риска по рождению детей с хромосомными аномалиями.// Материалы Пленума правления Республиканского научного общества акушер-гинекологов УССР.– г. Тернополь.– 1989.– с.113-114.

36. Д.В.Шлома, Л.С.Гирняк, О.А.Созанский. Интерферон-продуцирующая способность лимфоцитов беременных женщин // Иммунология репродукции. Тезисы докладов 4-го Всесоюзного симпозиума с международным участием.– Киев.– 1990.– С.228.

37. D.V.Shloma, L.S.Hirnjak. Interferon-production of pregnant women and the influence of interferone on T-cell system in human embrions // Immunology of reproduction. International Symposium. Kiev. Ukrine.– 1993.– P.76.

38. Д.В.Шлома. Експресія HLA-антигенів головного комплексу гістосумісності в сім’ях дітей з хв.Дауна. // Матеріали ІІ-го з’їзду медичних генетиків України.– Львів.– 1995.– С.148.

39. M.Lozynska, Y.Havryluk, O.Nechaj, Y.Kornienko, D.Zastavna. The chromosomal aberation rates of the newborns in occuptionally polluted Ukrainian Region // 2d World Congress and Exposition on Child Health.– Vancouver, British Columbia.-1995.– P.53.

40. D.V.Zastavna, O.I.Terpyliak, O.Z.Hnatejko. Interferon-production of pregnant women and the influence of interferon on T-cells system in humn embryos // Prenatal diagnosis in the Central and Eastern Eurohean Countries and the States of the former Soviet Union. Peco-Eucromic Congress.– Prague.– 1996.– p.125.

41. D.V.Zastavna, O.I.Terpyliak, O.Z.Hnatejko. Distribution of HLA-antigen among the families with Down’s syndrome children // Prenatal diagnosis in the Central and Eastern Eurohean Countries and the States of the former Soviet Union. Peco-Eucromic Congress.– Budapest (Hungary).– 1997.– p.55.

42. D.Zastavna, N.Guleuk, O.Terpyliak, O.Hnatejko Die Besonderheiten der gewissen genetischen Strukturen von den somatischen Zellen als Marker fur die Pranataldiagnostik der Chromosompathologie // Bajerisches-Ukrainisches Symposium. Perynatologie. Neurologie.– Odessa (Ukraine).– 1999.– P.53.

43. Д.В.Заставна. Допологова профілактика найбільш поширеної спадкової патології людини молекулярно-генетичними методами // Матеріали Міжнародної конференції донори для охорони здоров’я України.– Київ.– 1999.– С.57.

44. D.V.Zastavna, O.I.Terpyliak, O.Z.Hnatejko. Immunogenetic markers of aneuploid offspring development // Placentologic monitoring studies and ecotoxicologic aspects of genetic diseases. International Conference. Krakow-Poland.– 2000.– P.12.

45. О.І.Терпиляк, Д.В.Заставна. Імуногенетичні маркери формування потомства з анеуплоїдною хромосомною патологією // Плід як частина родини. Збірник тез.– 2000.– С.107-109.

46. D.Zastavna, O.Terpyliak, O.Kashin. Thyroid Disfunction and Aneuploidy in Offspring // Endocrine Disrupters and Carcinogenic Risk Assessment. NATO Advanced Research Workshop. Bialostok. Poland.– 2001.– P.81.

47. Н.Л.Гулеюк, Д.В.Заставна, Г.М.Безкоровайна, Г.Р.Акопян. Ефективність пренатальної діагностики хромосомної патології та цитогенетичні особливості амніоцитів в різних обстежуваних групах вагітних жінок // ІІІ з’їзд медичних генетиків України з міжнародною участю. Львів. Україна.– 2001.– С.24.

48. Л.Й.Бобер, Г.В.Макух, Д.В.Заставна, О.З.Гнатейко, Я.В.Возниця. Аналіз асоціацій між різними типами мутацій гена ТРБМ та клінічними проявами муковісцидозу // ІІІ з’їзд медичних генетиків України з міжнародною участю. Львів. Україна.– 2001.– С.27.

49. Д.В.Заставна, О.З.Гнатейко, О.І.Терпиляк, Г.В.Макух, З.О.Надюк. Особливості розподілу алелей гену DQA1 головного комплексу гістосумісності в сім’ях дітей з хворобою Дауна та муковісцидозом // ІІІ з’їзд медичних генетиків України з міжнародною участю. Львів. Україна.– 2001.– С.35.

50. О.І.Терпиляк, Д.В.Заставна. Особливості імуногенетичного статусу у батьків дітей з анеуплоїдною хромосомною патологією // ІІІ з’їзд медичних генетиків України з міжнародною участю. Львів. Україна.– 2001.– С.65.

51. З.О.Надюк, О.З.Гнатейко, П.П.Яковлєв, Д.В.Заставна, Г.В.Макух. Визначення інформативних молекулярно-генетичних маркерів аутоімунного тиреоїдиту // ІІІ з’їзд медичних генетиків України з міжнародною участю. Львів. Україна.– 2001.– С.75.