Анотація до роботи:

Момот В.Я. Характеристика функціонального стану монооксигеназної системи печінки при гепатоканцерогенезі, викликаному дією N-нітрозо-диетиламіну. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.01.07 – Онкологія. - Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України, Київ - 2006.

У дисертації наведені результати дослідження функціонального стану монооксигеназного комплексу мембран ендоплазматичного ретикулуму печінки щурів за умов гепатоканцерогенезу, викликаного дією N-нітрозодиетиламіну. Встановлено, що зміни вмісту окисленого та загального CYP, цитохрому b₅ , активності NADH-цитохром b₅- редуктази, пара-анілін гідроксилази та бензфетамін-диметилази мають фазовий характер, який обумовлений стадіями канцерогенезу. Активність NADРH-цитохром Р-450 редуктази підвищена на всіх стадіях канцерогенезу.

На стадії ініціації - промоції та прогресії пухлинного росту виявлено вірогідне зниження вмісту конститутивних ізоформ CYP підродини ІІС та підвищення експресії ізоформи ІА1, яка не реєструється в печінці інтактних тварин.

Встановлено, що введення ретинол ацетату та аскорбінової кислоти за умов порушення функціонально стану печінки, викликаного дією N-нітрозодиетиламіну, не спричиняє захисної дії і скорочує латентний період виходу пухлин в печінці.

У дисертації наведені результати дослідження основних компонентів монооксигеназної системи за умов тривалого надходження в організм тварин гепатотропного канцерогену, що дозволяє доповнити існуючі уявлення щодо процесів метаболізму цього канцерогену та розширити науково-практичне підґрунтя про можливість модуляції функціонального стану монооксигеназної системи з метою зменшення токсичного навантаження на організм.

1.Виявлено фазовий характер змін вмісту окисленого та загального CYP, цитохрому b₅, активності флавопротеїдів, бензфетамін-диметилази і пара-анілін гідроксилази в мікросомах печінки, обумовлений стадіями канцерогенезу і вказує на узагальненість фенотипових характеристик ферментів І-ої фази детоксикації при гепатоканцерогенезі, викликаному дією НДЕА.

2. Показано зрушення співвідношення між окисленою і відновленою формою цитохрому Р-450 в напрямку його відновленої форми на стадії прогресії пухлинного росту, що може створювати умови для стимуляції росту ініційованих клітин.

3. На основі порівняльного аналізу ефективності функціонування NADPH- і NADH - залежних ланцюгів монооксигеназної системи при гепатоканцерогенезі виявлено зміни вмісту цитохрому b₅ і високий рівень активності ФП₁, що може призводити до зміни профілю метаболізму ендогенних субстратів і сприяти промоції канцерогенезу.

4. Показано збільшення експресії ізоформи підродини ІА1 на стадіях ініціації-промоції і прогресії пухлинного росту, що може бути однією з умов формування фенотипу резистентності ініційованих клітин до дії НДЕА.

5. Встановлено, що зменшення вмісту загального цитохрому Р-450 на стадії прогресії пухлинного росту обумовлено порушенням експресії конститутивних ізоформ підродини ІІС, що може призводити до зміни профілю метаболізму ендогенних субстратів.

6. Показано, що застосування ретинол ацетату в дозі 53 МО/кг за умов введення НДЕА змінює експресію ізоформ CYP, що призводить до накопичення продуктів із промоторною активністю і сприяє скороченню періоду появи гіперпластичних вузлів у печінці.

7. Встановлено, що аскорбінова кислота в дозах 40мг/кг на фоні порушення функціонального стану печінки діє як прооксидант, приводить до скорочення латентного періоду гепатоканцерогенезу без зміни якісного і кількісного складу ізоформ CYP.

Публікації автора:

1. Мельников О.Р., Момот В.Я., Пятчанина Т.В., Сидорик Е.П. Изменение соотношения ферро- и феррицитохрома Р-450 в печени животных как условие трансформации гепатоцитов под действием N-нитрозодиэтиламина

16

//Экспер. онкология. – 2000. - Т.22, №3. - С.139 - 141. (Автором виділені мембрани ендоплазматичного ретикулуму із печінки при гепатоканцерогенезі, вивчено вміст феррі- цитохрому Р-450, вміст ферро- цитохрому Р-450, цитохрому Р-420. Брала участь у написанні та оформленні статті).

2. Melnikov O.R., Momot V.Ya., Pyatchanina T.V., Sidorik E.P. State of cytochrome P-450 and its oxidized form under hepatocarcinogenesis induced by N-nitrosodiethylamine in animals liver // Доклады НАН Украины. - 2001. - №5. - С. 172 – 175. (Автором виділені мембрани ендоплазматичного ретикулуму із печінки при гепатоканцерогенезі, вивчено вміст окисленої форми цитохрому Р-450, загального цитохрому Р-450 методом диференційної спектрофотометрії. Брала участь у написанні та оформленні статті).

3. Мельников О.Р., Момот В.Я., Пятчанина Т.В., Сидорик Е.П. Модификация системы цитохрома Р-450 аскорбиновой кислотой и ретинол ацетатом при химическом канцерогенезе печени //Доклады НАН Украины. - 2001. - №6. - С. 173 - 178. (Автором виділені мембрани ендоплазматичного ретикулуму із печінки при гепатоканцерогенезі, проведено індукторний аналіз для ідентифікації ізоформного складу цитохрому Р-450, вивчено ізоформний склад цитохрому Р-450. Брала участь у написанні і оформленні статті).

4. Мельников О.Р., Момот В.Я, П'ятчаніна Т.В, Сидорик Є.П. Співвідношення низькоспінового і високоспінового цитохрому Р-450 у мікросомах гепатом, індукованих N-нітрозодиетиламіном //Фізіологічний журнал - 2005. – Т. 51, № 5. - С. 65 - 69. (Автором вивчено вміст високо- та низькоспінового цитохрому Р-450 в мікросомах гепатом. Оформлена публікація).

5. Момот В.Я., Корнева Е.Н., Мельников О.Р., Сидорик Е.П. Изоформный состав цитохрома Р-450 в гепатомах, индуцированных N-нитрозодиэтиламином - //Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума "Биохимия опухолевой клетки" . Минск. - 1990. - С. 72 - 73.

6. Momot V.Ya., Melnikov O.R., Sidorik E.P. Status of monooxygenase in nitrosamine-induced hepatomas - // Proceeding of the 7-th International Conference. Cytochrome P-450: Biochemistry and Biophysics. Ed. Archakov A.I., Bachmanova G.I., Moscow. - 1992. - P. 577 - 579.

7. Мельников О.Р., Момот В.Я., Сидорик Є.П. Вплив ретиноїдів на ізоформний склад цитохрому Р-450 печінки при гепатоканцерогенезі, викликаному N-нітрозодиетиламіном - //Тези доповідей ІХ з'їзду онкологів України; Вінниця, 1995. - С. 101 -102.

8. Мельников О.Р., Момот В.Я., П'ятчаніна Т.В., Мельникова Н.М. Ізоформний склад цитохрому Р-450 мембран ендоплазматичного ретикулуму клітин печінки і гепатом,

індукованих N-нітрозодиетиламіном - //Тези доповідей VII Українського біохімічного з'їзду ч.III; Київ. - 1997. - С. 52 - 53.

9. Мельников О.Р., Момот В.Я., Пятчанина Т.В. Сидорик Е.П.. Состояние гидроксилирующей системы печени при гепатоканцергенезе в условиях модификации ретинол ацетатом и аскорбиновой кислотой - // Тезисы II съезда онкологов стран СНГ; -Украина, Киев, 2000 г . Экспериментальная. онкология. - 2000.- Vol. 22, Supl.

17

10. Мельников О.Р., Момот В. Я., Пятчанина Т. В., Сидорик Е. П. Модификация этанолом изоформного состава цитохрома Р-450 печени животных при гепатоканцерогенезе, индуцированном N-нитрозодиэтиламином - //Тези доповідей VIIІ Українського біохімічного з'їзду, Чернівці. –2002. Укр. біохімічний журнал. - 2002. – Т.24, №4а, - С.61.