Анотація до роботи:

Цапко Є.О. "Хімічні перетворення та біологічна активність сполук синтезованих на основі N-антраноїл--гідразиду (±)-камфорної кислоти". – Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2008.

Розроблено ефективний метод синтезу N-антраноїл--гідразиду (±)-камфорної кислоти на основі якого синтезовано ряди 2-заміщених хіназолін-4(3Н)-онів та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онів, похідних 2-оксо(тіоксо)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онів з амідним та імідним фрагментами (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти у положенні 3 гетероциклу. Структура синтезованих сполук доведена методами ІЧ-, ПМР-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії, зустрічного синтезу.

Встановлено послідовність замикання хіназолін-4(3Н)-онового та 3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонового фрагментів при утворенні 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-2-алкіл(арил)-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів.

Вперше розроблено новий спосіб побудови ядра хіназолін-4(3Н)-ону, який полягає у циклізації антраніламідного фрагменту -дикетонами.

Досліджені гіпоглікемічна, діуретична, протисудомна, протимікробна, антикоагулянтна, гемостатична активності та гостра токсичність синтезованих сполук, встановлені закономірності зв’язку “структура - активність”.

За результатами досліджень дві сполуки, а саме 3-[2-(2-(5-бромотіофен-2-іл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу гіпоглікемічну дію і низьку токсичність, та 3-[2-(2-(3-нітрофеніл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу протисудомну дію і низьку токсичність, запропоновано для поглибленого фармакологічного вивчення.

1. Розроблено нові та удосконалено відомі методи синтезу похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону.

2. Встановлено, що при утворенні (±)-1,8,8-триметил-3-(4-оксо-2-алкіл(арил)-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів дегідратацією (±)-цис-3-[N-(2-ациламінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонових кислот спочатку циклізується хіназолін-4(3Н)-оновий, а потім 3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діоновий фрагмент.

3. Встановлено, що тривале нагрівання (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-R₁-2-R₂-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонових кислот в середовищі мурашиної кислоти приводить до розщеплення 1,2,3,4-тетрагідрохіназолінонового циклу і утворення 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону.

4. Розроблено новий спосіб побудови ядра хіназолін-4(3Н)-ону, який полягає у циклізації антраніламідного фрагменту ацетилацетоном та 5,5-диметилциклогексан-1,3-діоном.

5. Методом хромато-мас-спектрометрії доведено, що реакція (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-меркапто-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонової кислоти з 4-хлорофенацилхлоридом в основному протікає у напрямку S-алкілування.

6. Одержано 95 неописаних в літературі сполук, структуру та індивідуальність яких підтверджено спектральними методами (ПМР-, ІЧ-спектроскопії, мас- та хромато-мас-спектрометрії), ТШХ та методом зустрічного синтезу.

7. Досліджені гіпоглікемічна, діуретична, протисудомна, протимікробна, антикоагулянтна, гемостатична активності та гостра токсичність синтезованих сполук, встановлені закономірності зв’язку “структура - активність”.

8. За результатами досліджень дві сполуки, а саме 3-[2-(2-(5-бромотіофен-2-іл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу гіпоглікемічну дію і низьку токсичність (заявка на корисну модель №U200803116 від 11.03.2008), та 3-[2-(2-(3-нітрофеніл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу протисудомну дію і низьку токсичність, запропоновано для поглибленого фармакологічного вивчення.

Публікації автора:

1. Гриценко И.С. Синтез производных (±)1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоты с хиназолин-4(3Н)-оновым фрагментом / И.С. Гриценко, Е.А. Цапко // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2005. –Т. 3, Вип. 1(9). - С. – 12-16. Особистий внесок - синтетична частини роботи, інтерпретація даних ПМР-спектрів, оформлення результатів.

2. Гриценко І.С. Синтез, фізико-хімічні властивості 2-тіоксо- та 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онових похідних (±)1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти / І.С. Гриценко, Є.О. Цапко // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. –2006. - Т. 1, Вип. XV. - С. 76-82. Особистий внесок - синтетична частини роботи, інтерпретація даних ПМР-спектрів, оформлення результатів.

3. Синтез та діуретична активність похідних (±)1,2,2-триметил-3-(2-R-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-іл-карбамоїл)-циклопентан-1-карбонової кислоти / Є.О. Цапко, І.С. Гриценко, О.А. Красільнікова, Н.Е. Бушля // Вісник фармації. –2007. - Вип. 3(51). - С. 12-17. Особистий внесок - синтетична частини роботи, інтерпретація даних ПМР-спектрів, узагальнення результатів біологічного експерименту, оформлення результатів.

4. Синтез та біологічна активність похідних іміду (±)-камфорної кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону / Є.О. Цапко, І.С. Гриценко, Б.А. Самура, В.О. Ніколаєв // Лекарства человеку, современные проблемы создания и апробации лекарственных средств : материалы ХХV юбилейной науч.-практ. конф. с междунар. участием, 19 марта 2008 г. – Х., 2008. - С. 388-393. Особистий внесок - синтетична частини роботи, інтерпретація даних ПМР-спектрів, участь у написанні статті.

5. Гриценко И.С. Синтез производных (±)1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоты с хиназолин-4(3Н)-оновым и бензо[d][1,2,3]триазин-4(3Н)-оновым фрагментами / И.С. Гриценко, Е.А. Цапко // ХХ укр. конф. з органічної хімії, 20-24 вересня 2004 р. : тези доп. – Одеса, 2004. – С. 357.

6. Гриценко І.С. Циклізація 3-[N-(2-амінобензоїл)-гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти з утворенням похідних 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону / І.С. Гриценко, Є.О. Цапко // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок : наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 13-14 вересня 2004 р. : тези доп. - Тернопіль, 2004. – С. 18-20.

7. Гриценко І.С. Синтез 3-(2-арил-4-оксохіназолін-3-іл)-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів / І.С. Гриценко, Є.О. Цапко // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок : ІІ міжнар. наук.-практ. конф, 12-13 жовтня 2006 р. : тези доп. – Х., 2006. - С. 13-14.

8. Исследование острой токсичности производных 1,2,3,4-тетрагидрохиназолина / И.С. Гриценко, В.А. Николаев, Е.А. Цапко, А.В. Таран // Лекарства человеку, современные проблемы создания и апробации лекарственных средств : ХХV юбилейной науч.-практ. конф. с междунар. участием, 19 марта 2008 г. : тезисы докл. – Х., 2008. - С. 47.

9. Цапко Є.О. Синтез 3-(2-R-4-оксо-хiназолін-3-іл)-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів / Є.О. Цапко, І.С. Гриценко, Л.М. Малоштан // Сьогодення та майбутнє фармації : Всеукр. конгр., 16-18 квітня 2008р. : тези доп. – Х., 2008. - C. 71.

10. Экспериментальное изучение острой токсичности замещенных 3-азабициклооктандиона Б.А. Самура, И.С. Гриценко, В.А. Николаев, Н.А. Цубанова, Е.А. Цапко, А.В. Таран, В.Р. Кулиев // Сьогодення та майбутнє фармації : Всеукр. конгр., 16-18 квітня 2008р. : тези доп. – Х., 2008. - C. 425.

11. Протисудомна активність похідних іміду (±)-камфорної кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону / В.О. Ніколаєв, Б.А. Самура, Є.О. Цапко // Сьогодення та майбутнє фармації : Всеукр. конгр., 16-18 квітня 2008р. : тези доп. – Х., 2008. - C. 417.