Анотація до роботи:

Шипулін В. П. Хронічні дифузні захворювання печінки – поліорганна патологія: діагностика, лікування, прогноз. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2009.

У дисертаційній роботі на підставі обстеження 365 осіб, комплексного дослідження клінічних, біохімічних, морфологічних, функціональних даних уточнення характеру змін детоксикаційної функції печінки, уражень серцево-судинної системи, підшлункової залози, суглобів при різних формах ХДЗП отримані дані, що дозволяють удосконалити діагностику та лікування поліорганної патології при різних ХДЗП. Показано, що при ХДЗП уражується серцево-судинна система, розвивається зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози, реактивний артрит і ретельно проаналізовано всі чинники і характер уражень. Визначено ефективність урсодезоксихолевої кислоти, ессенціальних фосфоліпідів та гідрогелю метилкремнієвої кислоти в лікуванні різних форм ХДЗП, а також специфічної противірусної терапії при ХВГ. Застосовано і впроваджено ¹³С – метацетиновий дихальний тест в якості високочутливого і специфічного методу оцінки стану печінки при ХДЗП з позапечінковими проявами.

Вперше на підставі комплексного дослідження клінічних, біохімічних, морфологічних, функціональних даних уточнення характеру змін детоксикаційної функції печінки, уражень серцево-судинної системи, підшлункової залози, суглобів при різних формах ХДЗП вирішена наукова проблема удосконалення діагностики та лікування поліорганної патології при різних нозологічних формах ХДЗП.

1. У хворих на НАСГ має місце ліпідний дистрес-синдром, який є складовою контініуму розвитку серцево-судинних захворювань. Порушення обміну речовин і прогресування атеросклеротичного процесу при НАСГ, що проявляється в дисліпідемії та підвищенні маркерів запалення (р<0,05) супроводжується підвищенням систолічного та діастолічного АТ у 60 % хворих, розвитком ексцентричного типу ремоделювання ЛШ (Тзс 1,15±0,14 см, Тмшп 0,95 см) та такого варіанту діастолічної дисфункції ЛШ, як порушення релаксації (Е/А 76,62±2,73, IVRT 114,54±3,58 мс, DT 245,4±11,8 мс), дисбалансом ВНС (LF\HF 3,11±0,51 проти 2,09±0,33, р<0,05), який приводить до розвитку порушень ритму серця (СЕ 9,00±1,7 проти 59,3±2,9, ФП 0,9±0,09 проти 1,4±0,07, ШЕ 0,37±0,02 проти 1,38±0,03, р<0,05) при спостереженні протягом 2-х років.

2. У хворих на ЦП діагностується ураження серцево-судинної системи, що спостерігається як систолічна (ФВ ЛШ 58,11±3,08 проти 52,78±3,78 через 1 рік та 48,06±2,98 через 2 роки, р<0,001) та діастолічна (рестриктивний тип IVRT<70 мсек, E/A>2,35, DT<170 мсек) дисфункція ЛШ, а також спостерігається дисбаланс ВНС (збільшення LF/HF від 2,41±0,23 до 3,40±0,37 – через 1 рік та 3,55±0,52 через 2 роки спостереження, р<0,05), який приводить до розвитку таких порушень ритму, як ФП (від 1,2±0,07 епізодів до1,4±0,09 через 1 міс., 3,3±0,08 через 1 рік та 5,4±0,07 через 2 роки спостереження), ШЕ (від 6,87±0,03 до 10,07±1,04 через 1 рік, 30,08±3,03 через 2 роки) та ШТ (від 0,5±0,01 при першому візиті до 1,3±0,04 через 2 роки). Майже третина хворих на ЦП – найбільше з класу С за критеріями Child-Pugh – декомпенсованої стадії ЦП – помирає протягом двох років.

3. Доведено, що НАСГ є предиктором розвитку ЦД 2-го типу та метаболічного синдрому. У 17 % хворих на НАСГ діагностовано ЦД 2-го типу, який супроводжується прогресуванням атеросклеротичного процесу: дисліпідемією та підвищенням маркерів запалення. Виявлено негативний вплив інсулінорезистентності (індекс НОМА 2,48±0,7 проти 1,76±0,8 в контрольній групі, р=0,0044) у 13,8 % хворих на НАСГ у поєднанні з метаболічним синдромом та ХГС на підвищення рівня маркерів колагеноутворення (білковозв’заний гідроксипролін 18,17±1,5 мкмоль/л проти 17,27±1,1 мкмоль/л, р=0,0401).

4. У хворих на ХГВ, ХГС, ХГВ+С відмічається знижений рівень ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, що пов’язаний з активністю впливу вірусного агента, який підтверджується підвищенням рівня СРП (ХГВ 90 %, ХГС 98 %, ХГВ+ХГС 93 % хворих). Натомість у хворих на алкогольний гепатит спостерігається підвищення рівня ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ та ІА, яке можна пояснити переважанням синдрому холестазу в цій групі хворих.

5. У хворих на ХГВ, ХГС, ХГВ+С, ХГG і криптогений гепатит у 22 % випадків спостерігався реактивний поліартрит (при ХГВ – 15 %, ХГС – 20 %, ХГВ+С – 19 %, ХГG – 20 %); частіше у таких хворих уражаються плечові суглоби – у 67 % пацієнтів з ХГВ, 50 % – з ХГС, 60 % – з ХГВ+С, 25 % – з ХГG, локтьових – при ХГВ 33 %, ХГС 30 %, ХГВ+ХГС 40 %, при ХГG – у 25 % хворих. Ураження двох та більш груп суглобів частіше спостерігається при ХГС та мікст-гепатиті В+С. В цій групі цитоліз, а також мезенхімально-запальний синдром, інтенсивніші в порівнянні з хворими на ХВГ без реактивного артриту (АлАТ 61,18±3,8 Од проти 58,12±4,5Од, р=0,0025), АсАТ 55,11±7,1Од проти 52,18±4,3Од, р=0,0197), А/Г коефіцієнт 1,11±0,04 проти 1,00±0,02, р=0,0001, фібриноген 2,8±0,2 проти 2,5±0,4, р=0,0016).

6. У хворих на ХВГ на підставі визначення ФЕ-1 спостерігається розвиток зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози легкого (37 % хворих), помірного (29 % хворих) і важкого ступенів (11 % хворих).

7. Результати ¹³С-метацетинового дихального тесту можуть застосовуватися в якості критерію ефективності лікування хворих на ХДЗП та прогнозу розвитку фіброзу печінки. У хворих на НАСГ після проведеного лікування результати тесту покращились на 5–8 %, і максимальні коливання знаходились в межах 20–35 % у 94 хворих, а середні показники становили 23,7±0,33 % (p<0,01). У хворих на ХВГ після проведеного лікування середні показники дихального тесту становили 19,18±0,48 % (p<0,01). У 47 хворих на ЦП після лікування показники тесту не перевищували 10 %, максимальне коливання показників у 27 хворих знаходилось в межах 7–10 %. Лише у 5 хворих показники тесту находились в межах 11–15 %. Відмічається непряма кореляція їх із рівнем білковозв’язаного гідроксипроліну та показниками дихального тесту (р<0,001) і пряма кореляція після лікування з рівнем вільного гідроксипроліну (р<0,05).

8. Застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти сприяє усуненню ліпідного дистрес-синдрому, включаючи прояви НАСГ, діабетичної дисліпідемії, зниженню активності системного запалення і атерогенного потенціалу плазми крові. Зниження активності АЛТ (з 74,11±5,78 Од до 38,84±3,11 Од, р<0,05) сироватки крові та ЛФ (з 98,56±6,16 Од до 81,15±5,62 Од, р<0,05) є маркером позитивного впливу гідрогелю метилкремнієвої кислоти на стан печінки.

9. Проведення гепатопротекторної терапії за допомогою препарату УДХК має позитивний вплив на основні клінічні прояви НАСГ, ХВГ та ЦП та сприяє достовірному зменшенню дистрофічних та посиленню репаративних процесів в гепатоцитах, сприяє виживаємості протягом 2-х років спостереження. Поєднане застосування препарату УДХК із статинами у хворих на НАСГ у поєднанні з ЦД 2 типу або метаболічним синдромом дозволяє зменшити дозу статину при збереженні вираженого гіполіпідемічного ефекту. Застосування УДХК ефективно покращує функціональний стан печінки, має гепатопротекторні і антихолестатичні властивості.

10. Серед хворих на ХГС переважають хворі з 1 генотипом HCV, що склали 71 %. Терапія пегильованим -2а інтерфероном та рибавірином забезпечує СВВ при 48 тижневому лікуванні у 53 % хворих з 1-м генотипом HCV, та 86 % – при 24 тижневому лікуванні у хворих з 2 та 3 генотипами HCV.

11. Хворим, яким протипоказана противірусна терапія, доцільно призначати тривалу гепатопротекторну терапію препаратами УДХК або ессенціалє форте Н, що має позитивний вплив на основні клінічні прояви ХВГ та сприяє достовірному зменшенню дистрофічних та посиленню репаративних процесів в гепатоцитах.

Публікації автора:

1. Шипулин В. П. Трудности в лечении хронического гепатита С и пути их преодоления / В. П. Шипулин, З. В. Морозова // Ліки України. – 2000. – № 11. – С. 49–51 (Здобувач зібрав і проаналізував літературу, підготував текст до друку; З. В. Морозова – консультативна допомога).

2. Шипулин В. П. Диагностические возможности применения 13С-метацетинового дыхательного теста у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / В. П. Шипулин, Н. Н. Михнева, В. В. Чернявский // Лабораторная диагностика. – 2001. – № 1. – С. 37–40 (Здобувач провів клінічні і інструментальні дослідження, підготував матеріал до друку; Н. М. Міхньова, В. В. Чернявський – проводили інструментальні дослідження і статистичну обробку матеріалу).

3. Шипулин В. П. Лечить или не лечить пациентов с хроническим гепатитом С, которым не показана терапия a-интерфероном? / В. П. Шипулин, В. Г. Передерий, О. Я. Бабак [и др.] // Сучасна гастроентерологія. – 2001. – № 1. – С. 60–63 (Здобувач провів клінічні дослідження, статичну обробку матеріалу; В. Г. Передерій, О. Я. Бабак – консультативна допомога).

4. Шипулин В. П. Показатели метаболизма соединительной ткани в сыворотке крови у больных хроническим гепатитом С / В. П. Шипулин, С. Магомедов // Сучасна гастроентерологія. – 2001. – № 2. – С. 50–53 (Здобувач провів клінічні дослідження, підготував матеріал до друку; С. Магомедов проводив лабораторні дослідження і статистичну обробку матеріалу).

5. Шипулін В. П. Роль ¹³С-метацетинового дихального тесту у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки / В. П. Шипулін, Н. М. Міхньова // Лікарська справа. – 2001. – № 3. – С. 155–157 (Здобувач провів клінічні і інструментальні дослідження, підготував матеріал до друку; Н. М. Міхньова проводила інструментальні дослідження і статистичну обробку матеріалу).

6. Шипулін В. П. Порівняльна характеристика діагностичних можливостей біохімічних методів дослідження та ¹³С-метацетинового дихального тесту для визначення печінкової недостатності / В. П. Шипулін, Н. М. Міхньова // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исход. – К., 2001. – С. 121–125 (Здобувач провів клінічні і інструментальні дослідження, підготував матеріал до друку; Н. М. Міхньова проводила інструментальні дослідження і статистичну обробку матеріалу).

7. Шипулин В. П. Ультраструктура печени больных вирусным гепатитом С / В. П. Шипулин, Л. А. Стеченко, Т. П. Куфтырева, П.Л. Бык // Вісник морфології. – 2002. – Т. 8. – № 2. – С. 214–215 (Здобувач провів клінічніі дослідження, підготував матеріал до друку; Т. П. Куфтирева, П. Л. Бик – електронно-мікроскопічне дослідження і статистичну обробку матеріалу; Л. О. Стеченко – консультативна допомога, підготовка матеріалу до друку).

8. Шипулін В. П. Використання ¹³С – метацетинового дихального тесту в гепатології / В. П. Шипулін, Н. М. Міхньова // Проблеми епідеміології, діагностики, клініки, лікування та профілактики інфекційних хвороб. – К., 2002. – С. 264–270 (Здобувач провів клінічні і інструментальні дослідження, підготував матеріал до друку; Н. М. Міхньова проводила інструментальні дослідження і статистичну обробку матеріалу).

9. Шипулин В. П. Алкогольная болезнь печени / В. П. Шипулин // Лікування та діагностика. – 2003. – № 1. – С. 41–45.

10. Пат. 62790 А України, МПК⁷ G01N33/497. Спосіб оцінки ступеня порушення детоксикаційної функції печінки / Шипулін В. П., Міхньова Н. М., Чернявський В. В. ; Нац. мед. ун-т ім. О. О. Богомольця. – № 2003054963 ; заяв. 30.05.2003 ; опубл. 15.12.2003, Бюл. 12.

11. Шипулин В. П. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени в практике врача-гастроэнтеролога / В. П. Шипулин // Крымский терапевтический журнал. – 2004. – № 1. – С. 68–70.

12. Шипулин В. П. Ультраструктура печени больных вирусным гепатитом С после лечения Эссенциале форте Н / В. П. Шипулин, Л. А. Стеченко, Т. П. Куфтырева, П. Л. Бык // Лабораторная диагностика. – 2005. – № 1. – С. 48–50 (Здобувач провів клінічніі дослідження, підготував матеріал до друку; Т. П. Куфтирева, П. Л. Бик – електронно-мікроскопічне дослідження і статистичну обробку матеріалу; Л. О. Стеченко – консультативна допомога, підготовка матеріалу до друку).

13. Шипулин В. П. Хронический стеатогепатоз: проспективное состояние сердечно-сосудистой системы / В. П. Шипулин, М. Н. Долженко // Крымский терапевтический журнал. – 2006. – № 2. – С. 142–147 (Здобувач провів відбір пацієнтів і клінічні дослідження, підготував матеріал до друку; М. М. Долженко проводила інструментальні дослідження серцево-судинної системи, статистичну обробку матеріалу, консультативна допомога).

14. Шипулин В. П. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов С и В: внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы / В. П. Шипулин // Крымский терапевтический журнал. – 2006. – № 3. – С. 131–135.

15. Шипулин В. П. Проспективное исследование эффективности противовирусной терапии вирусных гепатитов С и В / В. П. Шипулин // Сучасна гастроентерологія. – 2006. – № 4. – С. 77–79.

16. Шипулін В. П. Біохімічні дослідження в оцінці ефективності лікування хворих на хронічний гепатит / В. П. Шипулін // Лабораторна діагностика. – 2006. – № 4. – С. 17–21.

17. Шипулин В. П. Клинические особенности течения реактивного артрита у больных с хроническим вирусным гепатитом / В. П. Шипулин // Крымский терапевтический журнал. – 2007. – № 1. – С. 30–32.

18. Шипулін В. П. Цироз печінки: питання терапії / В. П. Шипулін // Лікарська справа. – 2007. – № 1–2. – С. 36–40.

19. Шипулін В. П. Метаболічний синдром як фактор ризику розвитку фіброзу у хворих на стеатогепатит та гепатит С / В. П. Шипулін, М. М. Долженко //Крымский терапевтический журнал. –2007. –№ 2. – Т. 1. – С. 71–75 (Здобувач провів відбір пацієнтів і клінічні дослідження, підготував матеріал до друку; М. М. Долженко проводила інструментальні дослідження серцево-судинної системи, статистичну обробку матеріалу, консультативна допомога).

20. Шипулін В. П. Особливості дисліпідемій у хворих на хронічні вірусні та алкогольний гепатити / В. П. Шипулін // Лабораторна діагностика. – 2007. – № 3. – С. 17–20.

21. Шипулін В. П. Результати противірусного лікування хворих на хронічний гепатит С. Побічні ефекти терапії та шляхи їхнього подолання / В. П. Шипулін // Сучасна гастроентерологія. – 2007. – № 5. – С. 54–57.

22. Шипулін В. П. Проспективне дослідження виживаності хворих на цироз печінки : стан серцево-судинної системи / В. П. Шипулін, М. М. Долженко, С. В. Поташев // Лікарська справа. – 2007. – № 7. – С. 68–73 (Здобувач провів відбір пацієнтів і клінічні дослідження, підготував матеріал до друку; М. М. Долженко проводила інструментальні дослідження серцево-судинної системи, статистичну обробку матеріалу, консультативна допомога, С. В. Поташев провів інструментальне дослідження стану серцево-судинної системи).

23. Шипулін В. П. Клінічні особливості функціонального стану вегетативної нервової системи та порушень серцевого ритму у хворих на цироз печінки / В. П. Шипулин, М. М. Долженко // Кримський терапевтичний журнал. – 2008. – № 1. – Т. 2. – С. 71–73(Здобувач провів відбір пацієнтів і клінічні дослідження, підготував матеріал до друку; М. М. Долженко проводила інструментальні дослідження серцево-судинної системи, статистичну обробку матеріалу, консультативна допомога).

24. Шипулин В. П. Сравнительная эффективность применения гепатопротекторов при хронических диффузных заболеваниях печени / В. П. Шипулин, В. Г. Передерий, В. В. Чернявский // Сучасна гастроентерологія. – 2008. – № 3. – С. 81–83 (Здобувач провів клінічні і інструментальні дослідження, підготував матеріал до друку; В. В. Чернявський проводив інструментальні дослідження і статистичну обробку матеріалу, В.Г.Пєрєдєрій – консультативна допомога).