Анотація до роботи:

Свинаренко А.В. Хрономодульована радіохіміотерапія в комплексному
лікуванні раку прямої кишки. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.23. — променева діагностика, променева терапія.

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України. — Харків, 2008.

Дисертація присвячена пошуку шляхів підвищення ефективності лікування раку прямої кишки (РПК) різних стадій за рахунок оптимізації променевої терапії (ПТ) на основі її поєднання з хіміорадіомодифікаторами і застосування у хрономодульованому режимі, який враховує зміни добової ритмічності чутливості організму-пухлиноносія до променевого і цитостатичного впливу.

Матеріали даного дослідження базуються на порівняльному аналізі 3-річних результатів застосування ПТ в протоколах комплексного лікування 258 хворих на РПК, 168 з яких отримували хрономодульовану радіохіміотерапію (ХРХ) в різних режимах фракціонування і 90 — традиційну радіотерапію (ТРТ).

За резектабельного РПК (Т1–3N0–1) застосування ХРХ (55 Гр +
5-фторурацил/лейковорин) у порівнянні з ТРТ (55 Гр) вірогідно збільшило медіану загальної (46 проти 24 міс., p = 0,018), безрецидивної (42 проти 22 міс., p = 0,017) і безметастатичної (44,5 проти 24 міс., p = 0,015) виживаності.

За місцево-задавненого РПК (Т3–4N0, Т3–4N1–2) застосування 5-тижневої ХРХ (104 Гр + 5- фторурацил/лейковорин) у порівнянні з ТРТ (252 Гр) забезпечило вірогідне покращення медіани безрецидивної (27 проти 12 міс., р = 0,0003), безметастатичної (28 проти 15 міс., р = 0,016) і загальної (32 проти 20,5 міс., р = 0,01) виживаності. Ефективним засобом покращення локорегіонарного контролю місцево-поширених форм РПК (Т3–4N0, Т3–4N1–2) є ХРТ 252 Гр з хіміорадіомодифікацією фторурацилом/лейковорином або гідреа, які підвищили медіану безрецидивної виживаності відповідно до 23 міс. (р = 0,01) і до 17 міс. (р = 0,039) проти 12 міс. в групі традиційної променевої терапії 252 Гр.

При всіх стадіях РПК ХРХ характеризується однаковими або кращими показниками толерантності порівняно з ТРТ, яка проводиться без урахування часу доби, тобто ХРХ дозволяє запобігти зростанню токсичності лікування, пов’язаному з потенціюванням побічної дії опромінення і цитостатиків.

1. У дисертації подано теоретичне обґрунтування і нове наукове рішення актуальної проблеми сучасної радіологічної онкології — поліпшення найближчих і віддалених результатів комплексного лікування хворих на рак прямої кишки шляхом впровадження хрономодульованої радіохіміотерапії.

2. Застосування 5-денної хрономодульованої радіохіміотерапії за резектабельних форм РПК (Т1–3N0–1) вірогідно збільшило показники виживаності: медіана загальної виживаності склала 46 проти 24 міс. в контрольній групі традиційної радіотерапії (р = 0,018), медіана часу до розвитку локорегіонарного рецидиву — відповідно 42 проти 22 міс. (p = 0,017), а медіана часу до появи віддалених метастазів — 44,5 проти 24 міс. (p = 0,015).

3. Науково обґрунтовано ефективність пролонгованої хрономодульованої ПТ для хворих на місцево-задавнений РПК (Т3–4N0, Т3–4N1–2). Найкращі результати забезпечує опромінення десятьма фракціями по 4 Гр 2 рази на тиждень до СОД 40 Гр за 5 тижнів у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією 12-годинною інфузією 5-FU/LV перед кожним сеансом ПТ (10 4 Гр + 5-FU/LV), яке у порівнянні з традиційною радіотерапією сприяє вірогідному покращенню безрецидивної (27 проти 12 міс., р = 0,0003), безметастатичної (28 проти 15 міс., р = 0,016) і загальної (32 проти 20,5 міс., р = 0,01) виживаності.

4. У хворих на місцево-поширені форми РПК (Т3–4N0, Т3–4N1–2) ефективним засобом покращення локорегіонарного контролю є хрономодульована ПТ класичним фракціонуванням до СОД 50 Гр з хіміорадіомодифікацією 5-FU/LV перед 1–5-м і 20–25-м сеансом: безрецидивна виживаність становить 23 проти 12 міс. (р = 0,01). В разі наявності протипоказань до хірургічного втручання або активної системної хіміотерапії методом вибору є хрономодульована ПТ класичним фракціонуванням до СОД 50 Гр з хіміорадіомодифікацією Hydr перед 1–25-м сеансом, яка сприяє вірогідному збільшенню медіани часу до розвитку локального прогресування порівняно з традиційною ПТ з 12 до 17 міс. (р = 0,039). У випадках пухлин Т4, які поширються на два і більше сусідніх відділи прямої кишки, слід застосовувати хрономодульовану ПТ класичними фракціями з радіосенсибілізацією пухлини малими дозами опромінення, що вірогідно краще сприяє повній або частковій регресії і досягненню резектабельності: в резектабельну стадію переведено 85,7 % хворих, тоді як при традиційному опроміненні тільки 59,6 % (р = 0,024).

5. Хрономодульована радіохіміотерапія забезпечує надійний контроль над найбільш обтяжливими для пацієнтів симптомами захворювання. При цьму вона не призводить до погіршення якості життя порівняно з традиційним променевим лікуванням, оскільки запобігає підвищенню токсичності лікування, пов’язаному з потенціюванням побічної дії опромінення і цитостатиків як серед хворих на резектабельний РПК, так і при місцево-задавнених нерезектабельних формах захворювання. Хрономодульована радіохіміотерапія є сучасним ефективним чинником комплексного лікування РПК, який значно покращує його результати і дозволяє вирішити проблему посилення антибластомного впливу на пухлину і водночас зменшити частість і тяжкість токсичних реакцій при всіх стадіях захворювання.

6. Розроблені і впроваджені в клінічну практику методи лікування хворих на РПК з використанням хрономодульованої радіохіміотерапії дозволяють забезпечити задовільні безпосередні й віддалені результати лікування, отже вони можуть з успіхом використовуватися у повсякденній практиці онкологічних диспансерів, спеціалізованих клінік та інститутів.

Публікації автора:

1. Свинаренко А.В. Перші результати неоад’ювантного хіміопроменевого лікування раку прямої кишки / А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. — 2003. — Т. ХІ, вип. 4. — С. 438–440.

2. Свинаренко А.В. Хрономодуляція в поєднаній радіохіміотерапії первинно-нерезектабельного раку прямої кишки / А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. — 2004.— Т. ХІІ, вип. 1. — С. 26–30.

3. Свинаренко А.В. Поєднання хрономодуляції і сенсибілізації пухлини малими дозами радіації як спосіб підсилення ефективності й зниження токсичності при променевій терапії раку прямої кишки / А.В. Свинаренко // Променева діагностика і променева терапія. — 2004. — № 3. — С. 76–79.

4. Свинаренко А.В. Ефективність хрономодульованої променевої терапії з хіміорадіомодифікацією гідреа при раку прямої кишки / А.В. Свинаренко // Променева діагностика, променева терапія. — 2005. — № 3. — С. 68–71.

5. Свинаренко А.В. Сравнительная оценка пред- и послеоперационной лучевой и химиолучевой терапии рака прямой кишки / А.В. Свинаренко // Междунар. мед. журн. — 2006.— Т. 12, № 3. — С. 114–117.

6. Свинаренко А.В. Оцінка токсичності неоад’ювантної хрономодульованої радіохіміотерапії нерезектабельних форм раку прямої кишки у поєднанні з гідреа / А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. — 2007. — Т. XV, вип. 4. — С. 445–448.

7. Свинаренко А.В. Основні показники толерантності до неоад’ювантної хрономодульованої радіохіміотерапії місцевопоширених форм раку прямої кишки / А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. — 2008. — Т. XVI, вип. 3. — С. 326–328.

8. Пат. 65210А Україна, МПК⁷ А61N5/10. Спосіб хемопроменевого лікування раку прямої кишки / Пилипенко М.І., Свинаренко А.В., Нікіфорова Н.А., Насонова А.М., Сухіна О.М.; Заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України. – № 2003065583; заявл. 17.06.2003; опубл. 15.03.2004, Бюл. № 4.

9. Пат. 66044А Україна, МПК⁷ А61N5/10. Спосіб хрономодульованої хемо
   променевої терапії неоперабельних форм раку органів малого таза /Сухіна О.М., Свинаренко А.В., Немальцова О.А., Міхановський О.А., Старенький В.П.; Заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України. – № 2003076666; заявл. 15.07.2003; опубл. 15.04.2004, Бюл. № 4.

10. Пат. 22365 Україна МПК⁷ А61N5/10, А61Р35/00. Спосіб хемопроменевої терапії неоперабельних форм раку прямої кишки / Свинаренко А.В., Сухіна О.М.; Заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України. – № u200611290; заявл. 26.10.2006; опубл. 25.04.2007, Бюл. № 5.

11. Пилипенко М.І. Циркадні варіації гематологічних показників онкологічних хворих / М.І. Пилипенко, С.І. Ревенкова, О.М. Сухіна, А.В. Свинаренко та ін. // Буковинський мед. вісник. — 2002. — Т. 6, № 3–4. — С. 74–77. Особистий внесок здобувача полягає в аналізі добових ритмів функціонування гемопоетичної системи у хворих на рак прямої кишки.

12. Пилипенко М.І. Вплив променевої терапії на параметри добових ритмів ядровмісних клітин периферичної крові онкологічних хворих / М.І. Пилипенко, О.М. Сухіна, І.П. Москаленко, О.А. Міхановський, В.П. Старенький, А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. — 2001. — Т. IX, вип. 2. — С. 187–188. Особистий внесок здобувача полягає у встановленні впливу опромінення ділянки малого таза на добові варіації вмісту формених елементів периферичної крові у хворих на рак прямої кишки.

13. Свинаренко А.В. Обоснование применения различных режимов фракционирования дозы облучения и прогнозирование лучевых реакций в практической онкорадиологии на основе различных математических моделей / А.В. Свинаренко, В.П. Старенький, Л.Я. Васильев // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. — К., 2002. — С. 191–199. Особистий внесок здобувача полягає в розробці методів прогнозування інтенсивності реакцій на опромінення у різних режимах фракціонування хворих на рак прямої кишки на основі математичних моделей.

14. Свинаренко А.В. Спектр побічних реакцій і підходи до оцінки токсичності сучасного хіміопроменевого лікування раку прямої кишки / А.В. Свинаренко, С.І. Роздільський, О.М. Тарасова // Укр. радіол. журн. — 2002. — Т. XI, вип. 3. — С. 292–297. Особистий внесок здобувача полягає в порівняльному аналізі найбільш широко застосовуваних у світі шкал токсичності радіо- і хіміотерапії хворих на рак прямої кишки і розробці на його основі уніфікованої шкали оцінки небажаних ефектів для практичного використання при хіміопроменевому лікуванні даної нозології.

15. Пилипенко М.І. Стан добових ритмів екскреторної функції нирок у хворих на рак органів малого таза в процесі променевої терапії / М.І. Пилипенко, Н.А Никифорова, О.М Сухіна, С.І. Ревенкова, А.В. Свинаренко та ін. // Укр. радіол. журн. — 2003. — Т. ХІ, вип. 2. — С. 208–210. Особистий внесок здобувача полягає у підборі хворих для аналізу і проведенні їм променевої терапії.

16. Толкачов Ю.А. Добовий моніторинг показників центральної гемодинаміки в онкологічних хворих при плануванні радіо хіміотерапії / Ю.А. Толкачов, Л.Я. Васильєв, А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. — 2003. — Т. ХІ, вип. 3. — С. 293–297. Особистий внесок здобувача полягає в аналізі коливань показників центральної гемодинаміки як фактору, що визначає можливість проведення хіміопроменевого лікування хворих на рак прямої кишки у запланованому обсязі.

17. Пилипенко Н.И. Хрономодуляция как способ повышения эффективности химиорадиотерапии злокачественных опухолей / Н.И. Пилипенко, А.В. Свинаренко, Е.Н. Сухина и др. // Матер. III съезда онкологов и радиологов СНГ: Минск, 25–28 мая 2004 г. — Минск: ОДО "Тонпик", 2004. — Ч. 1. — С. 131–133. Особистий внесок здобувача полягає в аналізі впливу інтенсивної 5-денної хрономодульованої радіотерапії у сполученні з попередніми інфузіями фторурацилу і лейковорину на основні показники ефективності лікування у хворих на резектабельні форми раку прямої кишки порівняно з традиційною методикою опромінення.

18. Пилипенко М.I. Хрономодульована терапія раку шийки матки і прямої кишки / М.І. Пилипенко, О.М. Сухiна, А.В. Свинаренко та ін. // Укр. радіол. журн. — 2004. — Т. ХІІІ, вип. 2. — С. 193–195. Особистий внесок здобувача полягає в застосуванні вперше в Україні аналізі хрономодульованої радіотерапії для лікування у хворих на рак прямої кишки.

19. Пилипенко М.І. Методичні підходи до оптимізації променевої терапії раку шийки матки і прямої кишки: Інф. лист / Укл. М.І. Пилипенко, О.М. Сухіна, А.В. Свинаренко та ін. — К., 2004. Особистий внесок здобувача полягає в розробці способу хрономодульованої радіотерапії з модифікацією фторурацилом і лейковорином у хворих на рак прямої кишки.

20. Пилипенко М.І. Протокол надання медичної допомоги хворим на злоякісні новоутвори: Галузевий стандарт / Розробник: Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України; Укл.: М.І. Пилипенко, Л.Я. Васильєв, О.А. Міхановський, І.М. Пономарьов, А.В. Свинаренко та ін. — Харків, 2004. — 120 с. Особистий внесок здобувача полягає в розробці методів радіохіміотерапії, що використовуються як стандартні при різних стадіях раку прямої кишки.

21. Сухина Е.Н. Опыт применения хрономодулированной химиорадиотерапии нерезектабельного рака прямой кишки / Е.Н. Сухина, А.В. Свинаренко, Г.С. Ефимова, Т.П. Грищенко // Междисциплинарный подход к диагностике и лечению опухолей орофарингеальной зоны, головного мозга и органа зрения: Матер. Всерос. научно-практ. конф., Челябинск, 2005 г. — Челябинск, 2005. — С. 86–87. Особистий внесок здобувача полягає в розробці і практичному застосуванні нового протоколу хрономодульованої радіохіміотерапії нерезектабельних форм раку прямої кишки, заснованому на модифікації променевого впливу
    12-годинними інфузіями фторурацилу і лейковорину.

22. Свинаренко А.В. Досвід лікування нерезектабельного раку прямої кишки із застосуванням хрономодульованої радіохіміотерапії / А.В. Свинаренко, О.М. Сухiна, А.М. Насонова, Т.П. Грищенко // Укр. радіол. журн. — 2005. — Т. ХІV, вип. 3. — С. 385–387. Особистий внесок здобувача полягає в розробці, практичному застосуванні і аналізі впливу на ефективність і токсичність лікування нерезектабельного раку прямої кишки нового способу радіохіміотерапії, який базується на використанні променевого і цитостатичного чинників у хрономодульованому режимі.

23. Свинаренко А.В. Хрономодуляция как способ снижения токсичности химиолучевой терапии нерезектабельного рака прямой кишки / А.В. Свинаренко, Е.Н. Сухина, Т.П. Грищенко // Матер. IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку, 28 сентября — 1 октября 2006 г. — Баку, 2006. — С. 172. Особистий внесок здобувача полягає в розробці нових підходів до зниження токсичності радіохіміотерапії хворих на нерезектабельні форми раку прямої кишки на основі використання принципів хронобіології.

24. Сухіна О.М. Результати неоад’ювантної хрономодульованої радіохіміотерапії резектабельних форм раку прямої кишки / О.М. Сухіна, А.В. Свинаренко, Є.Б. Радзішевська // Буковинський мед. вісник. — 2006. — Т. Х, вип. 4. — С. 166–168. Особистий внесок здобувача полягає у розробці нових підходів до проведення інтенсивної 5-денної хрономодульованої радіотерапії у сполученні з попередніми інфузіями фторурацилу і лейковорину у хворих на резектабельні форми раку прямої кишки.

25. Сухіна О.М. Результати лікування резектабельних форм раку прямої кишки із застосуванням неоад’ювантної хрономодульованої радіохіміотерапії / О.М. Сухіна, А.В. Свинаренко, Є.Б. Радзішевська // Укр. радіол. журн. — 2006.— Т. ХІV, вип. 3. — С. 359–360. Особистий внесок здобувача полягає в аналізі впливу інтенсивної 5-денної хрономодульованої радіотерапії у сполученні з попередніми інфузіями фторурацилу і лейковорину на основні показники ефективності лікування у хворих на резектабельні форми раку прямої кишки.

26. Сухіна О.М. 5-денна хрономодульована радіохіміотерапія раку прямої кишки: прийнятний рівень небажаних ефектів лікування / О.М. Сухіна, А.В. Свинаренко, Є.Б. Радзішевська // Харківська хірургічна школа. — 2006. — Т. ХХІІ, вип. 3. — С. 76–79. Особистий внесок здобувача полягає в аналізі впливу інтенсивної 5-денної хрономодульованої радіотерапії у сполученні з попередніми інфузіями фторурацилу і лейковорину на токсичність лікування у хворих на резектабельні форми раку прямої кишки.

27. Свинаренко А.В. Хрономодульована конвенційна променева терапія з модифікацією фторурацилом і лейковорином — новий метод неоад’ювантного лікування місцево-задавненого раку прямої кишки / А.В. Свинаренко, О.М. Сухіна, А.М. Насонова та ін. // Укр. радіол. журн. — 2007. — Т. XV, вип. 2. — С. 179–182. Особистий внесок здобувача полягає в розробці і аналізі впливу на показники ефективності і токсичності лікування нового протоколу пролонгованої хрономодульованої радіохіміотерапії у сполученні з інфузіями фторурацилу і лейковорину у хворих на рак прямої кишки.

28. Свинаренко А.В. Хрономодульована радіохіміотерапія неоперабельних форм раку прямої кишки у поєднанні з гідреа: результати трирічного спостереження / А.В. Свинаренко, Є.Б. Радзішевська // Укр. радіол. журн. — 2008. — Т. ХVІ, вип. 1. — С. 32–36. Особистий внесок здобувача полягає в розробці і практичному застосуванні методу лікування та підсумковому аналізі отриманих результатів.

29. Свинаренко А.В. Результати застосування нетрадиційного хрономодульованого режиму радіохіміотерапії як нового методу неоад’ювантного лікування місцево-поширених форм раку прямої кишки / А.В. Свинаренко, О.М. Сухіна, Т.П. Грищенко, А.М. Насонова //Променева діагностика, променева терапія. — 2008. — №2. – С. 61–66. Особистий внесок здобувача полягає в розробц і практичному застосуванні нового методу лікування та підсумковому аналізі отриманих результатів.

30. Пилипенко М.І. Спосіб хіміопроменевої терапії первинно-резекта-бельного раку прямої кишки: Наукові пропозиції установ АМН, які рекомендуються до впровадження в практику охорони здоров’я / Укл.:

М.І. Плипенко, Л.Г. Розенфельд, А.В. Свинаренко, Н.А. Никифорова, А.М. Насонова. — К., 2004. — С. 32.

31. Свинаренко А.В. Спосіб хрономодульованої хіміопроменевої терапії неоперабельних форм раку органів малого таза: Наукові пропозиції установ АМН, які рекомендуються до впровадження в практику охорони здоров’я /Укл.: А.В.Свинаренко, О.А. Немальцова. –К., 2007. —С. 71.

32. Сухіна О.М. Спосіб хрономодульованої хіміорадіотерапії раку шийки матки і прямої кишки: Метод. рекомендації /Укл.: О.М. Сухіна, А.В.Свинаренко, О.А. Немальцова, Л.В. Забобоніна. — К., 2008. — 16 с.