Анотація до роботи:

Муратов Є.Н. Кількісна оцінка впливу структурних факторів на властивості макрогетероциклів, що містять нітроген, оксиген та сульфур. – Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата хімічних наук за фахом 02.00.03 - органічна хімія. – Фiзико-хімічний інститут ім. О. В. Богатського НАН України, Одеса, 2004.

Дисертація присвячена QSAR аналізу антивірусної активності макроциклічних піридинофанiв, протимікробної активності, каталітичних властивостей (в реакції окислення бензилового спирту) та адсорбційних характеристик різних краун-етерiв, а також протимікробної активності похідних 4-тiазолiдону, який було проведено за допомогою ієрархічної системи моделей на основі симплексного представлення молекулярної структури.

Для всіх завдань створено цілком адекватні QSAR моделі, на основі яких було визначено молекулярні фрагменти, що сприяють та перешкоджають проявленню досліджуваних властивостей і дозволяють провести віртуальний скринінг та молекулярний дизайн макрогетероциклічних сполук із високою прогнозованою біологічною активністю. Подальша експериментальна перевірка підтвердила результати прогнозу.

1. Показано, що для антивірусної активності макроциклічних піридинофанів, протимікробної активності й адсорбційних властивостей краун-етерів різної природи, протимікробної активності похідних 4-тіазолідону вдається отримати цілком адекватні моделі на основі топологічного представлення структури молекул (2D рівень). Ускладнення молекулярних моделей за рахунок обліку просторової структури окремих конформерів (3D моделі) та наборів конформерів (4D моделі) для даних завдань не приводить до значного збільшення якості QSAR моделей.

Встановлено, що прийнятні QSPR моделі для каталітичної активності краун-етерів вдається побудувати тільки на 3D рівні представлення молекулярної структури. Очевидно, що в цьому випадку конформація макрогетероциклу грає істотну роль.

2. Прояву антигерпетичної активності макроциклічних піридинофанів, їх аналогів і споріднених сполук сприяє наявність таких молекулярних фрагментів як 1,4-піперазинові, аміноетиленові, гідразидні; протигрипозної – наявність фенольних, оксіетиленових б-норборнілетіламінних фрагментів. Перешкоджає прояву антивірусної активності наявність фрагментів е-амінокапронової кислоти та її натрієвої солі.

Основний внесок у зміну антивірусної активності в ряді досліджуваних сполук вносять гідрофобні/гідрофільні взаємодії з функціональною мішенню.

3. Висунуто припущення про наявність двох відмінних шляхів (механізмів) реалізації протимікробної дії краун-етерів. Знайдено, що наявність дифеніл-оксидного й трет-бутильного фрагментів сприяє, а дифенілсульфідного та діаміно-біфенільного – перешкоджає прояву даної активності.

Найперспективнішими протимікробними агентами є різні гексадентатні краун-етери, які містять ароматичні фрагменти з трет-бутильною групою.

4. Для підвищення каталітичної активності краун-етерів в реакції окислення бензилового спирту в макрогетерокільце необхідно включати дифенілоксидні чи дифенілсульфідні фрагменти. Крім того, такі краун-етери не повинні містити цикло-гексільного фрагменту.

5. Збільшення розміру макрогетерокільця краун-етерів сприяє їх адсорбції на гідратованій поверхні аеросилу. Найбільш ефективна така адсорбція, коли краун-етери містять аміногрупи в бензолових ядрах. Перешкоджає адсорбції наявність дифенілсульфідного і біфенільного фрагментів, а також присутність трет-бутильної групи в ароматичному кільці.

6. Вплив структури краун-етерів на зміну їх адсорбційних властивостей на аеросилі головним чином визначається гідрофобними/гідрофільними взаємодіями. Для інших властивостей вирішальну роль грають електростатичні фактори.

7. Для похідних 4-тіазолідону QSAR аналіз протимікробної активності показав, що, як і у разі краун-етерів, дана активність визначається, головним чином, електро-статичними характеристиками молекулярної структури.

Публікації автора:

1. V. E. Kuz’min, A. G. Artemenko, V. P. Lozitsky, E. N. Muratov, A. S. Fedtchouk, N. S. Dyachenko, L. N. Nosach, T. L. Gridina, L. I.Shitikova, L. M.Mudrik, A. K. Mescheriakov, V. A.Chelombitko, A. I. Zheltvay1, J.-J. Vanden Eynde. The Analysis of Structure- Anticancer and Antiviral Activity Relationships for Macrocyclic Pyridinophanes and Their Analogues on the Basis of 4D QSAR Models (Simplex Representation of Molecular Structure) // Acta Biochimika Polonica. – 2002. – Vol. 49, № 1. – P. 157–168. (Побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).

2. A. Artemenko, V. Kuz'min, V. Lozitsky, E. Muratov, A. Fedchuk, T. Gridina, L. Shitikova, L. Mudrik, N. Dyachenko, L. Nosach, J.J. Vanden Eynde, R. Lozitska, G. Kamalov, D. Krizhanovsky.The Investigation of Anti-influenza and Antiherpetic Activity of Macrocyclic Pyridinophanes and Relative Compounds by Means of 4D QSAR // Antivir. Res. – 2002. – Vol. 53, № 3. – P. A75. (Побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).

3. А.Г. Артеменко, Е.Н. Муратов, В.А. Шапкин. Анализ противоопуховолевой активности пиридинофанов методами 4D-QSAR на основе симплексного представления молекулярной структуры // Труды Одесского политехнического университета. – 2002. – № 2. – C. 223–228. (Проведення конформаційного аналізу, участь в адаптації методу).

4. V. Lozitsky, V. Kuz’min, A. Artemenko, R. Lozytska, A. Fedchuk, Yu. Boschenko, T. Gridina, L. Shitikova, L. Mudrik, J.J. Vanden Eynde, E. Muratov, D. Kryzhanovsky. Elaboration and Usage of 4D-QSAR Approach for Successful Antiviral Development // Antivir. Res. – 2003. – Vol. 57. – P. A83. (Побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).

5. Кузьмин В.Е., Артеменко А.Г., Челомбитько В.А., Муратов Е.Н., Желтвай А.И., Мещеряков А.К., Ляховский А.В. Иерархическая система моделей QSAR (1D-4D) на базе симплексного представления молекулярной структуры. // Тр. науч. сем. "Связь "структура-активность" биологически активных веществ". – Гурзуф:, 2002. – С. 22–26. (Участь в тестуванні методу).

6. А.Г. Артеменко, Е.Н. Муратов, А.К. Мещеряков, А.И. Желтвай. Новый 4D QSAR подход на основе симплексного представления молекулярной структуры // Тр. III-ей Всеукр. конф. молодых ученых. – Черкассы:, 2002. – C. 64–67. (Участь в тестуванні методу).

7. E. N. Mouratov, V. E. Kuz’min, H. L. Kamalov, S. A. Kotlyar, R. J. Grigorash, O. V. Shishkin, S. V. Shishkin. The Conformational Analysis of Substituted Diphenyl- and Diphenyloxy Crown Ethers and their Complexes. // II International Symposium “Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures”. – Kazan (Russia), 2002. – P.85.

8. Артеменко А.Г., Муратов Є. Н. Ієрархічна система моделей QSAR (1D-4D) на базі симплексного представлення молекулярної структури. // V конф. молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України. – Одесса, 2002. – C. 4.

9. V.E.Kuz’min, A.G.Artemenko, V.P.Lozitsky, A.S.Fedchuk, E.N.Muratov, R.N. Lozytska, J.J. Vanden Eynde. Development of Perspective Antiviral Compounds by Means of 4D QSAR on the base of Simplex Representation of Molecular Structure. // 10 Congress of the Bulgarian Microbiologist with International Participation. – Plovdiv (Bulgaria), 2002. – P. 206–207.

10. Муратов Е. Н., Кузьмин В.Е., Камалов Г.Л., Котляр С.А., Григораш Р. Я., Шишкин О.В., Шишкина С.В. Модели для анализа структурного подобия конформаций макроциклов. // 3–я Всероссийская конференция “Молекулярное моделирование”. – Москва, 2003. – C. 90.

11. Муратов Е. Н., Кузьмин В.Е., Камалов Г.Л., Котляр С.А., Григораш Р. Я. Конформационные факторы комплексообразования замещенных дифенил и дифенилокси краун-эфиров. // XXI Междунар. Чугаевская конф. по корд. химии. – Киев, 2003. – C. 318.

12. R. Ya. Grygorash, V. V. Tkachuk, O. V. Shishkin, S. V. Shiskina, R. Zubatyuk, V. N. Baumer, V. E. Kuzmin, E. N. Mouratov, V. V. Yakshin, S. A. Kotlyar, G. L. Kamalov. Crown Ethers, Containing Biphenyl, Diphenyloxide and Diphenylsulfide Fragments. Synthesis, Structure and Properties // XXVIII International Symposium on Macrocyclic Chemistry. – Gdaсsk (Poland), 2003. – P. 138.

13. Муратов Е.Н., Артеменко А.Г., Кузьмин В.Е., Камалов Г.Л., Котляр С.А., Григораш Р.Я., Конуп И.П., Конуп Л.А. Aнализ противомикробной активности производных различных краун-эфиров с помощью иерархической системы моделей 2D-4D QSAR // Сборник тр. конф. "Кислород- и серусодержащие гетероциклы". – М.: IBS PRESS, 2003. – Т. 2. – C. 158.

14. Кузьмин В.Е., Артеменко А.Г., Муратов Е.Н., Полищук П.Г., Ляховский А.В. Иерархическая система моделей 1D-4D QSAR/QSPR // Mеждунар. семинар “Информационные системы и технологии”. – Одесса, 2003. – С. 40.

15. Кузьмин В.Е., Артеменко А.Г., Муратов Е.Н., Желтвай А.И., Челомбитько В.А. Симплексное представление молекулярной структуры – эффективный инструмент для решения задач «структура-свойство» // Mеждунар. семинар “Информационные системы и технологии”. – Одесса, 2003. – С. 39.

16. Муратов Е.Н., Артеменко А.Г., Кузьмин В.Е., Камалов Г.Л., Котляр С.А., Григораш Р.Я., Конуп И.П., Конуп Л.А. Aнализ противомикробной активности различных краун-эфиров с помощью иерархической системы моделей 2D-4D QSAR // Междунар. симпозиум по супрамолекулярной хим. – Киев, 2003. – С. 167.

17. Муратов Е.Н. QSAR анализ противомикробной активности различных краун-эфиров а также 4-тиазолидонов и их функциональных производных // Mеждунар. конф. студентов и аспирантов "Современные пути развития химии". – Одесса, 2004. – С. 72.

18. Муратов Е.Н., Чуприн Г.Н., Ткачук В.В., Кирияк А.В., Краевская Н.С. QSAR анализ каталитической и адсорбционной активности различных краун-эфиров // Mеждунар. конф. студентов и аспирантов "Современные пути развития химии". – Одесса, 2004. – С. 71.