Анотація до роботи:

Ащеулова Т.В. Клінічні, гемодинамічні аспекти імунозапалення та апоптозу у динаміці антигіпертензивного лікування. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2007.

Дисертацію присвячено підвищенню ефективності діагностики кардіогемодинамічних порушень та розробці нових диференційованих підходів до комбінованої терапії артеріальної гіпертензії на підставі оцінки показників імунозапалення та апоптозу. Встановлено зростання плазматичного рівня СРБ, ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL та ФНП-б/рФНП-Р1, що відображує імунозапальну та апоптотичну гіперактивацію активацію у пацієнтів на АГ. Виявлено специфічну динаміку вмісту дистантних біомаркерів імунозапалення та апоптозу в залежності від віку, наявності, тривалості та величини підвищення АТ. Показано взаємозв’язок між рівнем ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL та розвитком гіпертрофії та дисфункції міокарду ЛШ. Короткостроковий вплив високої концентрації ФНП-б в плазмі крові сприяє розвитку адаптивної гіпертрофії міокарду, яка дозволяє підтримати адекватну скоротливу функцію при збільшенному навантаженні. Довгостроковий вплив ФНП-б призводить до дизадаптивних процесів, більш виражених у пацієнтів з високим вмістом цитокіну. Тривалість продукції й рівень ФНП-б, вміст рФНП-Р1 та комбінація цих факторів здатні регулювати адаптивну та/чи дизадаптивну відповідь на гемодинамічний стрес. Відзначено можливість наявності ФНП-індукованого та Fas-індукованого апоптозу у пацієнтів на АГ. Терапія комбінацією кандесартану та лацидипіну викликала більш значне зниження плазматичного вмісту СРБ, ФНП-б, sFasL та зростання ендогенного інгібітора ФНП-б – рФНП-Р1 у пацієнтів на АГ.

1. В результаті проведеного дослідження встановлено, що у пацієнтів на АГ в результаті гемодинамічного стресу відбувається гіперактивація імунозапальних та апоптотичних процесів, що призводять до розвитку адаптивних чи дезадаптивних змін кардіогемодинаміки залежно від віку пацієнтів, тривалості та рівня підвищення АТ, концентрації ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL, корекція яких можлива при призначенні комбінованої антигіпертензивної терапії з переважною антиімунозапальною й антиапоптотичною ефективністю комбінації АРА II (кандесартану цилексетилу) та АК (лацидипіну) в порівнянні з комбінаціями БАБ та Д, іАПФ та Д.

2. У пацієнтів на АГ спостерігається модифікація цитокінового профіля. Відзначено пряму залежність зростання рівня рФНП-Р1, вмісту та частоти виявлення sFasL в плазмі крові від віку пацієнтів, тривалості та ступеня АГ, в той час, як активність ФНП-б знижувалася з віком пацієнтів при тривалому (понад 10 років) впливі високого рівня АТ. Циркулюючі рФНП-Р1 є маркерами локальної активності ФНП-б та здатні частково пригнічувати цитотоксичність ФНП-б. Виявлено підвищення рівня СРБ, що зростав поряд зі збільшенням тривалості АГ.

3. У пацієнтів старшої вікової категорії (62-71років) при тривалому впливі (понад 10 років) значного підвищення рівня АТ (3 ступінь АГ) спостерігалася перевага Fas-медійованого апоптозу на фоні розвитку ФНП-резистентності клітин-мішеней у даній когорті пацієнтів на АГ. Встановлено взаємозв’язок між розвитком гіпертрофії та дисфункції міокарду і надмірним рівнем прозапальних цитокінів (ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL) та можливість ФНП-залежного та Fas-залежного шляху реалізації апоптозу кардіоміоцитів у пацієнтів на АГ.

4. Короткостроковий вплив (до 6 років) високої концентрації ФНП-б у плазмі крові сприяє розвитку адаптивної гіпертрофії міокарду ЛШ, що дозволяє підтримувати адекватну скоротливу функцію при збільшеному навантаженні. Довгостроковий вплив (понад 6 років) ФНП-б призводить до дезадаптивних процесів в міокарді, більш виражених у пацієнтів з високим вмістом цитокіна. Тривалість продукції й рівень ФНП-б, вміст рФНП-Р1 та комбінація цих факторів здатні регулювати компенсаторну та/чи декомпенсаційну відповідь на гемодинамічний стрес.

5. Максимальну антиімунозапальну та антиапоптотичну ефективність встановлено при призначенні комбінації АРА II (кандесартана цилексетилу) з АК (лацидипіном). Плазматичний вміст СРБ знизився на 45,96% в порівнянні з вихідним, ФНП-б – на 66,08%, sFasL – на 62,79%, рФНП-Р1 зріс на 25,24%. Призначення комбінації АРА II та АК/Д призвело до зниження САТ на 25,41%, ДАТ – на 21,56%. Цільового рівню АТ досягнуто у 91,67%. Відзначено зменшення величини ІММЛШ на 8,31г/м² (6,12%) в результаті терапії.

6. Призначення комбінації БАБ (бісопрололу) та Д (індапаміду) призвело до зниження рівня СРБ на 34,30% в порівнянні з вихідним, ФНП-б – на 61,16%, sFasL – на 26,47% та до зростання рФНП-Р1 на 11,06% наприкінці періоду спостереження. Рівень САТ знизився на 23,68%, ДАТ – на 22,13%. Цільового рівню АТ досягнуто у 90,20% пацієнтів на АГ. Середнє значення ІММЛШ зменшилося на 4,24 г/м² (3,27%) в порівнянні з вихідним.

7. В результаті терапії комбінацією іАПФ та Д спостерігалося зменшення плазматичного вмісту СРБ на 18,41%, ФНП-б – на 48,11% та збільшення рівня рФНП-Р1 на 5,78%, sFasL – на 32,26%, що свідчить про здатність даної комбінації пригнічувати імунозапальну активацію та запобігати, принаймні одному, ФНП-індукованому шляху апоптотичної загибелі клітин. Відзначено зниження САТ на 21,99%, ДАТ – на 19,41%. Цільовий рівень АТ мав місце у 91,80% пацієнтів наприкінці періоду спостереження. Призначена комбінація призвела до зменшення ІММЛШ на 6,17 г/м² (4,39%).

Публікації автора:

1. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В. Демьянец С.В. Цитокины: общебиологические и кардиальные эффекты. – Харьков, 2007. – 226с. (Автором підготовлено 3 розділи монографії, що присвячено огляду літератури щодо ФНП-б та власним клінічним даним щодо вивчення імунозапальної активації та апоптозу у пацієнтів на АГ).

2. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Антигіпертензивна та антиапоптотична ефективність комбінованого застосування кандесартана та лацидипіна у пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Серце і судини. – 2007. – № 3(19). – С.73-78. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

3. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Вплив комбінації бета-адреноблокатора і діуретика на вміст фактора некрозу пухлин-б й С-реактивного білка у хворих з артеріальної гіпертензією // Український кардіологічний журнал. – 2007. – №3. – С.71-74. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

4. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Дистанційні маркери апоптозу при артеріальній гіпертензії // Журн. АМН України. – 2007. – Том 13, №2. – С.319-325. (Автор обстежувала пацієнтів, проводила статистичну обробку даних, аналізувала отримані результати).

5. Ащеулова Т.В. Анти-ФНП-б ефективність комбінованого застосування бісопролола та індапаміда при артеріальній гіпертензії // Кровообіг та гемостаз. – 2007. – №2. – С.43-46.

6. Ащеулова Т.В. Модуляція активності фактора некрозу пухлин-б його розчинним рецептором в залежності від віку пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Український медичний часопис. – 2007. – №3/59. – С.78-81.

7. Ащеулова Т.В., Заика М.В., Герасимчук Н.Н. Взаимосвязь иммунной активации и оксидативного стресса при прогрессировании артериальной гипертензии // Український терапевтичний журнал. – 2007. – №2. – С.12-16. (Автором проведено вивчення імунної активації у пацієнтів на АГ, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

8. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Біфункціональна роль фактора некрозу пухлин-б та розчинних рецепторів до фактора некрозу пухлин-б у прогресуванні артеріальної гіпертензії // Український кардіологічний журнал. – 2007. – №6. – С.55-59. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

9. Ащеулова Т.В. Терапевтичний потенціал комбінації кандесартан та лацидипін: вплив на рівень фактора некрозу пухлин-б та С-реактивного білка у пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Імунологія та алергологія. – 2007. – №4. – С.33-36.

10. Ащеулова Т.В., Ковальова О.Н. Фактор некрозу пухлин-б та рецептор- фактора некрозу пухлин-б при артеріальній гіпертензії // Врачебная практика. – 2006. – №4. – C.4-8. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

11. Ащеулова Т.В. Потенційні можливості впливу антигіпертензивних препаратів на активність фактора некрозу пухлин-б // Буковинський медичний вісник. – 2006. – Том 10, №3. – С.8-10.

12. Ащеулова Т.В. С-реактивний білок, фактор некрозу пухлин-б та маса міокарду лівого шлуночка при артеріальній гіпертензії // Медицина сьогодні і завтра. – 2007. – №1 – С.39-42.

13. Ащеулова Т.В. sFasL – індуктор апоптозу при артеріальній гіпертензії // Український терапевтичний журнал. – 2007. – №4. – С.28-30.

14. Ащеулова Т.В. Порівняльна характеристика клінічної ефективності інгібіторів ренін-ангіотензинової системи при артеріальній гіпертензії: вплив на біомаркери системного запалення // Врачебная практика. – 2007. – №3 (57). – С.48-51.

15. Ащеулова Т.В. Вплив антигіпертензивної терапії на плазматичний рівень маркерів системного запалення // Експериментальна і клінічна медицина. – 2007. – №2. – С. 86-88.

16. Ащеулова Т.В. Гемодинамічні аспекти апоптозу при артеріальній гіпертензії // Врачебная практика. – 2007. – № 4 (58). – С.42-45.

17. Ащеулова Т.В. Вміст плазматичного біомаркера апоптозу – sFasL в залежності від віку пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Медицина і … – 2007. – №2 (17). – С.13-15.

18. Ащеулова Т.В. Порівняльна характеристика бета-адреноблокаторів та антагоністів рецепторів ангіотензину II при артеріальній гіпертензії: вплив на кардіогемодинаміку і біомаркери системного імунозапалення // Проблеми екології та медицини. – 2007. – Том 11, № 1-2. – С.8-10.

19. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. С-реактивний білок та фактор некрозу пухлин-б при артеріальній гіпертензії: залежність від рівня та тривалості підвищення артеріального тиску // Імунологія та алергологія. – 2007. – №4. – С.13-15. (Автор обстежувала пацієнтів, проводила статистичну обробку даних, аналізувала отримані результати).

20. Ащеулова Т.В. Проапоптотичні фактори та потенційні можливості їх корекціі антигіпертензивними препаратами // Проблеми екології та медицини. – 2007. – Том 11, №3-4. – С.3-6.

21. Ащеулова Т.В. Антигіпертензивний, кардіопротекторний та антиапоптотичний потенціал комбінованої терапії артеріальної гіпертензії // Експериментальна і клінічна медицина. – 2007. – №3. – С.76-81.

22. Ащеулова Т.В. Прозапальні цитокіни, апоптоз: зв’язок зі структурно-функціональними параметрами гіпертензивного серця // Медицина сьогодні і завтра. – 2007. – №2. – С.59-63.

23. Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В. Фактор некроза опухолей-б. Клиническое исследование активности при артериальной гипертензии // Імунологія та алергологія. – 2002. – №4. – С.64-66. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

24. Ковальова О.Н., Ащеулова Т.В. Клинико-гемодинамическая эффективность комбинированной антигипертензивной терапии // Врачебная практика. – 2007. – №1(55). – C.98-102. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

25. Ковальова О.М., Ащеулова Т.В. Антиімунозапальний та клініко-гемодинамічний потенціал інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту у складі комбінованої терапії артеріальної гіпертензії // Експериментальна і клінічна медицина. – 2007. – №4. – С.76-80. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

26. Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В. Апоптоз и сердечно-сосудистые заболевания // Журнал АМН Украины. – 2001. – т.7, №4. – С.660-669. (Автором проведено аналіз літературних даних щодо проблеми апоптозу та підготовка статті до друку).

27. Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В. Фактор некроза опухолей. Свойства и биологическая роль // Імунологія та алергологія. – 2002. – №4. – С.3-7. (Автором проведено аналіз літературних даних щодо ФНП-б та підготовка статті до друку).

28. Ковальова О.М., Ащеулова Т.В., Нижегородцева О.О., Лєпеева О.А. Сучасні аспекти діагностики, прогнозу та лікування гіпертензивного серця. Методичні рекомендації, Харків: ТОВ “Турбо”. – 2003. – 32с.

29. Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В., Шаповалова С.А., и соавт. Комплексная оценка факторов ремоделирования миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертензией // Диагностика и лечение поражений сердца и почек при артериальной гипертензии: Материалы научно-практической конференции с международным участием. – Харьков, 2004. – С.41-42. (Автором проведено обстеження пацієнтів статистична обробка даних та оформлення тез).

30. Ащеулова Т.В., Журавльова Л.В., Ледовський О.М. С-реактивний білок, швидкість осідання еритроцитів та фактор некрозу пухлин-б як плазматичні маркери імунозапалення при есенціальній артеріальній гіпертензії // Метаболічний синдром в практиці кардіолога: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю. – Харків, 2006. – С.8-9. (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та оформлення тез).

31. Ashcheulova T., Kovalyova O. Anticytokine potential of candesartan and lacidipine combination in human hypertension // Seventeenth European Meeting on Hypertension. – Milan (Italy), 2007. – P.S112. (Автором проведено обстеження пацієнтів статистична обробка даних та оформлення тез).

32. Kovalyova O., Ashcheulova T. Soluble Fas ligand in hypertensive patients: relation to blood pressure levels elevation // Seventeenth European Meeting on Hypertension. – Milan (Italy), 2007. – P.S42-43. (Автором проведено обстеження пацієнтів, аналіз даних та оформлення тез).

33. Ashcheulova T., Kovalyova O. Circulating markers of systemic inflammation in essential hypertension // Euro Prevent 2007. – Madrid (Spain), 2007. – P.18 (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та оформлення тез).

34. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Сигнальні молекули апоптозу та ремоделювання міокарду у пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Болезни цивилизации и медицинская практика: Материалы Южноукраинской научно-практической конференции. – Одесса, 2007. – С.12. (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка до друку).

35. Ащеулова Т.В. Маркери імунозапалення при артеріальній гіпертензії: залежність від рівня артеріального тиску // Болезни цивилизации и медицинская практика: Материалы Южноукраинской научно-практической конференции. – Одесса, 2007. – С.13.

36. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Комбінація антагоністів рецепторів ангіотензину II та антагоністів кальцію: ефективність, безпечність та антицитокінові властивості у пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Безопасность лекарств: от разработки до медицинского применения: Материалы первой научно-практической конференции. – Київ, 2007. – С.27. (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка тез до друку).

37. Ащеулова Т.В. Комбінована антигіпертензивна терапія бета-адреноблокатором та діуретиком: вплив на біомаркери імунозапалення та масу міокарда лівого шлуночка // Безопасность лекарств: от разработки до медицинского применения: Материалы первой научно-практической конференции. – Київ, 2007. – С.26.

38. Ковальова О.М., Ащеулова Т.В. Індуктор апоптозу – розчинний Fas ліганд при артеріальній гіпертензії: залежність від віку пацієнтів та рівня підвищення артеріального тиску // УКЖ. Матеріали VIII Національного конгресу кардіологів України (Київ, 2007) – №5. – 2007. – С.119. (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та оформлення тез).

39. Ащеулова Т.В. Сигнальні молекули імунозапалення у динаміці антигіпертензивного лікування комбінацією антагоністами рецепторів ангіотензину II та антагоністами кальцію // УКЖ. Матеріали VIII Національного конгресу кардіологів України (Київ, 2007) – №5. – 2007. – С.111-112.

40. Ashcheulova T., Kovalyova O. Concentration- and time-related effects of tumor necrosis factor-б on left ventricular mass and function in hypertensive patients // Euro Echo 2007. – Lisbon (Portugal), 2007. – P.729.

41. Пат. на корисну модель № 26007, МПК (2006): G01N33/00. Спосіб оцінки ефективності лікування артеріальної гіпертензії комбінацією антагоністів рецепторів ангіотензину II та антагоністів кальцію / Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. (Україна); Заявка № u 2007 05382 від 16.05.2007, Опубл. 27.08.2007, Бюл. №13.

42. Пат. на корисну модель № 25658, МПК (2006): CO9D 11/00, G01N33/00, B41M 3/14. Спосіб оцінки ефективності лікування артеріальної гіпертензії комбінацією бета-адреноблокаторів та діуретиків / Ковальова О.М., Ащеулова Т.В. (Україна); Заявка № u 2007 05385 від 16.05.2007, Опубл. 10.08.2007, Бюл. № 12.