Третьякова О.С. «Клініко - експериментальне обгрунтування оптимізованої кардіопротекторної терапії гіпоксичних уражень міокарду новонароджених».- Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.10. - педіатрія. - Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2004.
Дисертація присвячена оптимізації кардіопротекторної терапії гіпоксичних ушкоджень серця новонароджених, розробленої на основі вивчення патогенезу і виявлення морфологічного субстрату цих станів в умовах клініки й експерименту.
На експериментальній моделі хронічного внутрішньоутробного кисневого дефіциту, а також на секційному матеріалі сердець новонароджених, що загинули від несумісних із життям ускладнень гіпоксії, виявлений морфологічний субстрат гіпоксичного ушкодження міокарду новонароджених, встановлені основні закономірності структурної перебудови тканин серця в умовах кисневого дефіциту, доведено розвиток ішемії серцевого м'язу, феномена “приголомшеного міокарду”, вторинної мітохондріальної недостатності.
В умовах клінічних спостережень уточнені клініко-інструментальні прояви гіпоксичного ушкодження міокарду новонароджених, доведена висока інформативність лабораторних (продуктів перекисного окислення ліпідів, МВ - фракції креатинфосфокінази), інструментальних (коригованого інтервалу QТс, співвідношення фаз електричної систоли шлуночків, діагностичного індексу ішемічного ушкодження міокарда) показників, виділені форми захворювання в залежності від його тяжкості, розроблені лабораторні та інструментальні критерії помірного і вираженого ступенів ішемії міокарду.
Розроблені, апробовані (в експерименті і клініці) оптимізовані комплекси патогенетично обгрунтованої кардіопротекторної метаболічної терапії в залежності від тяжкості ушкодження серця, доведена їх ефективність, створена концепція превентивної кардіозахисту на етапі «мати-плід-новонароджений».
В дисертації наведене теоретичне обгрунтування та створено новий науковий напрямок - встановлення нових патогенетичних ланок формування гіпоксичного ушкодження серця новонароджених, на основі яких, в поєднанні з результатами комплексних досліджень, розроблено оптимізовану диференційовану, етапну кардіопротекторну терапію гіпоксичної ішемії міокарду. На підставі результатів доклінічної апробації науково обгрунтована концепція превентивного кардіозахисту на етапі «мати - плід- новонароджений».
Пошкоджуючий вплив тяжкого перинатального кисневого дефіциту вражає не лише ЦНС, але й серцево-судинну систему новонародженого, чому сприяє комплекс медико-соціальних чинників. Клінічно гіпоксична ішемія міокарду перебігає у вигляді помірного (32,6%) та вираженого (67,4%) її ступенів.
Групу високого летального ризику формують немовлята, народжені з малою масою тіла (52,6%) і недоношені (57,8%), які перенесли змішану гіпоксію (76,5%), та мають клініко-інструментальні ознаки вираженої ішемії міокарду (87,5%), що дебютують вже в першу добу життя (77,7%).
Морфологічним субстратом гіпоксично пошкодженного серця у новонароджених є його ішемія з розвитком дистрофічних та деструктивних змін як у самих кардіоміоцитах, так і позаклітинному матриксі, а також виникненням внутрішньоклітинного набряку, порушенням проникності сарколеми, розладами трансмембранного транспорту іонів (дилатація саркоплазматичного ретикулуму, поява зонь перескорочень міофібрил, електроннощільних включень в мітохондріях), вакуолярним, літичним та змішаним типами ушкоджень мітохондрій та міофібрил.
За цих умов внаслідок ішемічної дисфункції формується феномен «приголомшеного» міокарду, свідченням якого окрім ультраструктурних ознак (вакуолізація, ліпідні включення, мембраноліз, набряк мітохондрій, наявність пошкоджених міофібрил, відсутність гранул глікогену) є поява вторинної мітохондріальної недостатності. Біохімічним маркером останньої слід вважати збільшення активності кардіоспецифічного ізоферменту МВ-КФК, а морфологічним підгрунтям - дистрофічні та деструктивні зміни мітохондрій клітин серця.
Перебудова позаклітинного матриксу серцевого м'язу в умовах гіпоксії супроводжується порушеннями мікроциркуляції, набряком ендотелію, посиленням транспортних процесів у судинах мікроциркуляторного русла, наслідком чого є зниження швидкості обмінних процесів між капілярами і робочими клітинами міокарду, порушення метаболізму кардіоміоцитів та їх руйнація. Паралельно цьому ініціюється поява у перикапілярному просторі колагенових фібрил та активно функціонуючих фібробластів, що свідчить про некроз клітин серця з подальшим розвитком фіброзу.
Дія кисневого дефіциту призводить до дестабілізації структурної та функціональної цілісності клітин серця свідченням чого є активація процесів ліпопероксидації, збільшення діагностичного індексу ішемічного ушкодження міокарду, що обумовлює порушення електрофізіології серцевого м'язу, перебудову центральної і внутрішньосерцевої гемодинаміки зі зниженням функції лівого шлуночку та розвиток клінічних проявів захворювання.
Гіпоксія викликає переорієнтацію геометрії вставних дисків серцевих клітин, що веде до зміни швидкості розповсюдження імпульсу в ушкоджених ділянках міокарду і є чинником виникнення зафіксованих порушень провідності (а саме внутрішньошлуночкових блокад - 61,2%, переважно неповної блокади правої ніжки пучка Гіса - 46,5%) та автоматизму серцевого м'язу (41,8%). При помірній ішемії міокарду превалюють номотопні дизритмії: синусові тахікардія (31,5%) та аритмія (8,2%). Поглиблення ішемії викликає розвиток слабкості синусового вузла, появу брадикардії (16,3%) та гетеротопних порушень ритму (3,2%).
Превентивне застосування при внутрішньоутробній гіпоксії плоду в період вагітності самок щурів ліпіну, кверцетину та їх комбінації веде до захисту серцевого м'язу щурят від пошкоджуючої дії кисневого дефіциту, фізіологічного перебігу процесів адаптації міокарду до його умов, сприяє стабільності як клітинних мембран, так і оболонок органел.
Використання монотерапії препаратами метаболічної дії, так і їх комбінації у новонароджених щурят в умовах експериментальної моделі викликає відновлення стабільності сарколеми, мембран органел та ультраструктури клітин серцевого м'язу в цілому, тобто призводить до кардіопротекції.
Включення біофлавоноіду кверцетину, ліпосомного препарату ліпіну та їх сукупності до комплексної терапії гіпоксичних уражень міокарду у новонароджених прискорює зворотню динаміку клініко-електрофізіологічних проявів ішемії, зменшуючи тяжкість ушкодження серцевого м'язу, усуваючи прогресування хвороби та летальні виходи. Означене виникає внаслідок ліквідації синдрому вторинної мітохондріальної недостатності кардіоміоцитів, нормалізації ультраструктури міокарда з відновленням фізіологічного рівня процесів ліпопероксидації.
Порівняльна ефективність розроблених комплексів з залученням метаболічних препаратів свідчить про забезпечення певного резерву часу для проведення невідкладних лікувальних заходів, і дозволяє розглядати ці лікарські засоби як базову патогенетично обгрунтовану терапію, спрямовану на оптимізацію енергетичного обміну ішемізованого міокарду новонароджених.
