Анотація до роботи:

Яцишин Р.І. Клініко-патогенетична характеристика системної склеродермії та особливості її лікування.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби.-Івано-Франківська державна медична академія, Івано-Франківськ, 2002.

Дисертація присвячена вирішенню проблеми патогенезу, особливостей клінічного перебігу та лікування системної склеродермії. У дисертаційній роботі сформульовано сучасну концепцію патогенезу системної склеродермії з урахуванням патологічних змін у мікроциркуляторному руслі, окисно-відновних системах організму, імунологічному статусі хворих. Встановлено особливості клінічного перебігу системної склеродермії.

Визначено, що виникнення артеріальної гіпертензії у хворих на ССД є наслідком тотального ураження органів та систем організму при цій патології. Виявлено, що провідну роль у патогенезі порушень мікроциркуляції при ССД відіграє підвищена продукція ендотеліну-1. Встановлено активацію Т-хелперного шляху ІІ типу імунної відповіді. Доведено, що дефіцит ІНФ-g при хронічних формах ССД слугує передумовою активізації патологічного синтезу колагену. Виявлено, що через каскад імунологічних перетворень предикторами фіброгенезу виступають ростові фактори, зокрема TФР-b.

Вперше розроблено диференційований підхід до лікування різних варіантів ССД. При ССД із супутньою артеріальною гіпертензією, ендотеліальною дисфункцією рекомендовано призначення еналаприлу. При дизбалансі системи ПОЛ-АОС до комплексної терапії ССД слід долучати призначення пентоксифіліну. У випадку невисокої активності ССД з явищами дефіциту інтерферону-g доцільним є призначення циклоферону. Хворим на ССД з вираженим синдромом Рейно, загрозою некротичних ускладнень на тлі ендотеліальної дисфункції рекомендовано призначення альпростадилу.

1. У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, пов’язаної з патогенезом, діагностикою та лікуванням системної склеродермії. Перебіг системної склеродермії супроводжується активацією запального синдрому та патологічним фіброгенезом, порушеннями у окисно-відновних системах, мікроциркуляторному руслі, імунній системі, що вимагає комплексного диференційованого лікування різних варіантів хвороби.

2. Перебіг системної склеродермії у сучасних умовах, окрім класичного склеродермічного ураження шкіри, характеризується виникненням вісцеральних ускладнень, серед яких переважають такі: склеродермічне ураження серця (76,4%), шлунково-кишкового тракту (64,2%), бронхо-легеневої системи (40,6%), нирок (29,7%). Серед хворих на системну склеродермію нерідко діагностується артеріальна гіпертензія (16,4%). Виникнення артеріальної гіпертензії при ССД є наслідком тотального ураження органів та систем людського організму при цій патології. Добовий профіль АТ у вигляді “non-deeper” вказує на ренопаренхіматозний характер АГ і вимагає призначення з гіпотензивною метою інгібіторів АПФ.

3. Вагому роль у патогенезі системної склеродермії відіграє патологія мікроциркуляції, клінічним відображенням якої є синдром Рейно (у 98,8% хворих), вираженість якого залежить від варіанту перебігу хвороби і її тривалості та є найбільшою при гострому перебігові хвороби, у ІІІ стадії недуги та при тривалості патології більше 6 років. Тривала та виражена патологія мікроциркуляції веде до вагомого зниження парціального тиску кисню (рО2) у периферичних тканинах (на 27,1%). В цілому, гіпоксія периферичних тканин діагностована у 96,4% обстежених хворих.

4. При системній склеродермії спостерігається вагоме зростання рівня сироваткового ендотеліну-1.Такий факт вказує на вагому роль пошкодження ендотелію у патогенезі ССД. Концентрація ендотеліну-1 зростає при виражених фіброзних змінах у організмі. Це дозволяє використовувати визначення рівня ендотеліну-1 не тільки як показник пошкодження ендотелію, але й як маркера вираженості системного фіброзу при ССД.

5. Перебіг системної склеродермії супроводжується активацією перекисного окислення ліпідів і пригніченням систем антиоксидантного захисту. Найбільш виражені патологічні зміни у системах ПОЛ-АОЗ спостерігаються при високій активності запального синдрому, тривалості захворювання більше 6 років та у пізніх стадіях системної склеродермії. Зменшення концентрації продуктів ПОЛ у сироватці крові хворих із тривалим перебігом системної склеродермії пов’язано з вичерпанням субстрату ПОЛ або заміною легкоокислюваних жирних кислот на інші жирні кислоти, які важко піддаються ПОЛ. Антиоксидантні системи організму при системній склеродермії працюють з меншою напруженістю, особливо при тривалому перебігу хвороби та у ІІІ-ій стадії недуги. Корекція зазначених змін повинна складати важливу компоненту терапії ССД.

6. При системній склеродермії рівень інтерлейкіну-1 помітно зростає. Він здійснює функцію індуктора ферментів гострої фази запалення, є активним профібротичним агентом, який сприяє вісцералізації патологічного процесу. Зростання рівня інтерлейкіну-2 спостерігається дещо пізніше, що вказує на його вторинну роль у патогенезі системної склеродермії. Разом із тим, чітко прослідковується його залежність від активності запального синдрому, що також вказує на роль інтерлейкіну-2 як профлогістичного агента.

7. Встановлено залежність продукції інтерлейкіну-4 і інтерлейкіну-10 від ступеня активності запального процесу та зворотний кореляційний зв’язок із прозапальними цитокінами інтерлейкіном-1 і інтерлейкіном-2, що вказує на їхні протизапальні властивості. Зростання рівня даних цитокінів при хронічному варіанті хвороби доводить, що при ССД активується Т-хелперний шлях ІІ-го типу з одночасним пригніченням Т-хелперного шляху І-го типу.

8. Високий вміст інтерлейкіну-4 і інтерлейкіну-10 веде до активації гуморального імунітету з утворенням автоантитіл та їх фіксації на органах-мішенях. Саме такими є передумови вісцералізації склеродермічного процесу. Підвищений синтез інтерлейкіну-4 і інтерлейкіну-10 у дебюті ССД вказує на активацію протизапальних резервів організму. Стабілізація чи пониження їхніх рівнів через 3-5 років від початку хвороби свідчить про хронізацію процесу. Друга хвиля підвищеного синтезу даних цитокінів є несприятливою прогностичною ознакою приєднання вісцеральної патології.

9. При системній склеродермії діагностується вагоме зростання продукції ФНП-a. Виявлений кореляційний зв’язок між рівнем ФНП-a та ступенем активності запального синдрому дозволяє використовувати визначення цього цитокіна як маркера запалення при системній склеродермії.

10. Серед більшості хворих на системну склеродермію спостерігається зниження синтезу ІНФ-g. Але його продукція є неоднаковою при різних варіантах хвороби. При високоактивних формах ССД він підтримує запальні реакції і виступає як прозапальний агент. Натомість при малоактивних варіантах недуги і хронізації склеродермічного процесу спостерігається виражений дефіцит продукції цього цитокіна, що супроводжується активізацією синтезу патологічного колагену. Такі випадки вимагають призначення екзогенного ІНФ-g.

11. При ССД спостерігається вагоме зростання рівня TФР-b. Концентрація TФР-b корелює із вираженістю фіброзних змін у організмі. Слід зазначити, що зростання рівня TФР-b корелює із зниженням рівня інтерферону-гамма.

12. Основу базисної терапії системної склеродермії повинен складати Д-пеніциламін. Найвищою його ефективність є при І-ій стадії недуги і початкових проявах вісцеритів. Препарат є малоефективним при виражених імунологічних змінах, зокрема при дефіциті ІНФ-g. Приєднання еналаприлу до комплексної терапії системної склеродермії призводить до помірного покращення мікроциркуляції, зменшення вираженості гіпертензивного синдрому і загального полегшення перебігу хвороби. У даному випадку еналаприл виступає як органопротектор. Лікувальних ефектів препарату недостатньо для посилення протизапальної, антисклеротичної та імуномодулюючої терапії ССД. Призначення пентоксифіліну на тлі комплексної терапії системної склеродермії збільшує вазодилятаторний ефект лікування, посилює його протизапальну спрямованість, помірно стримує прогресування склеротичних змін. Разом із цим, виражений терапевтичний ефект пентоксифіліну спостерігається тільки при використанні високих доз препарату. Підтримуючі дози пентоксифіліну на амбулаторному етапі лікування недостатньо стримують прогресування хвороби. Циклоферон модифікує імунний статус хворих на системну склеродермію, посилює протизапальну спрямованість лікування, стримує прогресування склеротичних змін. Приєднання альпростадилу до комплексної терапії системної склеродермії найбільш вагомо посилює вазодилятаторний ефект лікування, модулює його протизапальну спрямованість, збільшує антиоксидантні властивості сироватки крові, попереджує прогресування склеротичних змін.

Публікації автора:

1. Яцишин Р.І. Роль інтерлейкіну-10 у патогенезі системної склеродермії // Медичні перспективи.-2001.-Т.VI,№2.-С.23-26.

2. Яцишин Р.І. Роль факторів росту у патогенезі системної склеродермії // Український ревматологічний журнал.-2002.-№2(8).-С.59-62.

3. Яцишин Р.І. Значення фактора некрозу пухлини альфа при системній склеродермії // Буковинський медичний вісник.-2001.-Т.5,№3.-С.211-214.

4. Яцишин Р.І. Ефективність Д-пеніциламіну у лікуванні системної склеродермії // Український медичний альманах.-2001.-№4.-С.206-209.

5. Яцишин Р.І. Використання еналаприлу у лікуванні ендотеліальної дисфункції при системній склеродермії //Український медичний альманах.-2001.-№6.-С.195-198.

6. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В. Пошкодження ендотелію у патогенезі системної склеродермії // Галицький лікарський вісник.-2001.-№4.-С.75-78. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

7. Яцишин Р.І. Рівень малонового альдегіду при системній склеродермії // Експериментальна і клінічна медицина.-2001.-№1.-С.72-73.

8. Яцишин Р.І. Зміни в системі антиоксидантного захисту при системній склеродермії // Український медичний альманах.-2001.-Т.4,№2.-С.202-204.

9. Яцишин Р.І. Роль хемілюмінесценції сироватки крові у діагностиці системної склеродермії // Вісник наукових досліджень.-2001.-№1.-С.41-44.

10. Яцишин Р.І. Рівень кортизолу у хворих на системну склеродермію // Вісник проблем біології і медицини.-2001.-№3.-С.98-102.

11. Яцишин Р.І. Синдром Рейно у клініці системної склеродермії // Науковий вісник Ужгородського університету, серія “Медицина”.-2001.-вип.15.-с.118-121.

12. Яцишин Р.І. Роль середніх молекул у патогенезі системної склеродермії // Вісник Вінницького державного медичного університету.-2001.-№2.-С.549-551.

13. Яцишин Р.І. Суглобовий синдром у хворих на системну склеродермію // Проблеми остеології.-2001.-Том4.-№4.-С.51-54.

14. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Патологія нирок при системній склеродермії. // Галицький лікарський вісник.-2001.-№3.-С.77-79. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

15. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В. Деякі показники стану серця при системній склеродермії // Галицький лікарський вісник.-2001.-Т.7,№1.-С.63-66. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

16. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Основні дебютні прояви системної склеродермії // Галицький лікарський вісник.-2001.-Т.8,№2.-С.45-47. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

17. Яцишин Р.І. Роль ехокардіоскопії у діагностиці патології серця при системній склеродермії // Одеський медичний журнал.-2002.-№2 (70).-С.93-95.

18. Яцишин Р.І. Корекція порушень у системі антиоксидантного захисту при системній склеродермії // Вісник наукових досліджень.-2002.-№1.-С.15-18.

19. Яцишин Р.І. Використання індукторів інтерферону-гамма у лікуванні системної склеродермії // Медичні перспективи.-2002.-Том VII, №1.-С.71-74.

20. Яцишин Р.І. Антиоксидантні властивості пентоксифіліну при системній склеродермії // Медицина сьогодні і завтра.-2002.-№1.-С.90-92.

21. Яцишин Р.І. Доцільність використання еналаприлу у комплексній терапії системної склеродермії // Ліки - людині.-2002.-Том XVII, №3.-С.72-73.

22. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Використання альпростадилу (вазапростану) у комплексній терапії системної склеродермії // Ліки.-2002.-№1-2.-С.132-137. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

23. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Інтерлейкін-1 та інтерлейкін-2 у патогенезі системної склеродермії // Фізіологічний журнал.-2002.-Том 48.-№1.-С.56-61. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

24. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Яцишин М.І. Лікування артеріальної гіпертензії у хворих із системною склеродермією // Український кардіологічний журнал.-2002.-№3.-С.35-37. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків, М.І.Яцишин проведено оформлення статті до друку.

25. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Застосування пентоксифіліну у лікуванні системної склеродермії // Лікарська справа.-2002.-№1.-С.97-102. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

26. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Струтинський Г.М. До питання диференційованого лікування хворих на системну склеродермію з вісцеропатіями.// Матеріали VI Конгресу Світової Федерації Українських Лікарських Товариств.-Одеса,1996.-С.190. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком проведено редагування висновків, Г.М.Струтинським надана консультація при аналізі одержаних результатів.

27. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В., Сєрна А.М. Патологія міокарду серед хворих на системну склеродермію.// Матеріали науково-практичної конференції ревматологів України.-Донецьк.-1996.-С.41-42. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів та здійснено редагування висновків, Ю.В.Дельва провів статистичну обробку результатів, А.М.Сєрна провела ехокардіоскопічне дослідження серця.

28. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Струтинський Г.М. Вивчення впливу гіпоксії на міокард серед хворих на системну склеродермію // Фізіологічний журнал.-1996,№3-4.-С.24-26. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком проведено редагування висновків, Г.М.Струтинським надана консультація при аналізі одержаних результатів.

29. Яцишин Р.І. Використання вобензиму у лікуванні системної склеродермії.// Матеріали ІІ Національного Конгресу ревматологів України.-Київ.-1997.-С.148.

30. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В. Деякі особливості перебігу та лікування системної склеродермії.- XIY з’їзд терапевтів України. Тези доповідей.-Київ.-1998.-С.85. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

31. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В. Використання добового моніторингу артеріального тиску при системній склеродермії.// Тези доповідей Української науково-практичної конференції кардіологів, кардіохірургів з міжнародною участю “Нові напрямки профілактики, діагностики, лікування серцево-судинних захворювань”.-Київ.-1999.-С.218. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

32. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Механізми виникнення та основні напрямки лікування ураження серця при системній склеродермії // Матеріали VI Конгресу кардіологів України.-Київ.2000.-С.215. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

33. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Артеріальна гіпертензія при системній склеродермії: механізм виникнення та клінічні особливості // Матеріали об’єднаного Пленуму Правління українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії”.-Київ.-2001.-С.146. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

34. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Використання еналаприлу у комплексній терапії системної склеродермії // Матеріали ІІ Національного з’їзду фармакологів України.-Дніпропетровськ.-2001.-С.175. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

35. Яцишин Р.І. Застосування циклоферону у лікуванні системної склеродермії // Матеріали ІІ Національного з’їзду фармакологів України.-Дніпропетровськ.-2001.-С.299.

36. Яцишин Р.І. Використання німесилу у комплексній терапії системної склеродермії // Матеріали республіканської науково-практичної конференції “Досягнення і перспективи розвитку у клініці внутрішніх хвороб”.-Харків.-2001.-С.69-70.

37. Нейко Е.М., Яцишин Р.И. Лечение системной склеродермии с использованием пентоксифиллина // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии», выпуск 19.-Волгоград.-2001.-С.129-130. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

38. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Сучасні аспекти імуногенезу системної склеродермії // Матеріали ІІІ Національного конгресу ревматологів України.-Дніпропетровськ.-2001.-С.45. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

39. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В. Роль ендотеліну-1 у розвитку судинної патології при системній склеродермії // Матеріали ІІІ Національного конгресу ревматологів України.-Дніпропетровськ.-2001.-С.45. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

40. Yatsyshyn R., Neyko Ye., Delva Yu. Cardiac abnormalities in system scleroderma // Annals of the Rheumatic Diseases. Abstracts of Annual European Congress of Rheumatology.-Prague.-2001.-Vol.60, suppl.1.-P.317-318. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

41. Яцишин Р.І. Ефективність цинктералу у лікуванні системної склеродермії // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків у клінічній практиці”/ “Вісник Вінницького державного медичного університету”.-Вінниця.-2002, №6 (1).-С.250.

42. Яцишин Р.І. Ефективність агапурину в комплексній терапії системної склеродермії // Збірник науково-медичних статей “Словакофарма ревю”.-2002.-С.24-27.

43. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Роль ендотеліну-1 у патології мікроциркуляції при системній склеродермії // Матеріали ІІ Міжнародної наукової конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни”.-Київ.-2002.-С.229. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів.

44. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Використання вазапростану у лікуванні судинних розладів при системній склеродермії // Матеріали IV Всеукраїнської науково-практичної конференції “Нове у клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів”.-Харків.-2002.-С.222. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів.

45. Yatsyshyn R.I. Plasma TGF beta in systemic sclerosis // Abstracts of Annual European Congress of Rheumatology in Annals of the Rheumatic Diseases.-Stockholm.-2002.-Vol.61,suppl.1.-P.409. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів.

46. Neyko Y.M., Yatsyshyn R.I. Usage of alprostadil in treatment of a lession of pulmonum and heart at a system scleroderma // Abstracts of Annual European Congress of Rheumatology in Annals of the Rheumatic Diseases.-Stockholm.-2002.-Vol.61,suppl.1.-P.410. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів.

47. Яцишин Р.І. Гастропатичний синдром у хворих на системну склеродермію // Сучасна гастроентерологія. Тези доповідей науково-практичної конференції “Гастроентерологія ХХІ століття: сучасне і майбутнє”.-2002.-№2.-С.107.

48. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В., Скробач Н.В. Корекція тканинної гіпоксії у хворих на системну склеродермію // Тези доповідей IX Конгресу Світової Федерації Українських Лікарських Товариств.-2002.-С.199. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив консультації по підбору хворих, Н.В.Скробач допомагала у зборі матеріалу.

49. Яцишин Р.І. Патогенез виникнення, прогресування та особливості лікування порушень мікроциркуляції у хворих на системну склеродермію // Матеріали науково-практичної конференції “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів”.-Чернівці.-2002.-С.163-164.

50. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Серцева недостатність при системній склеродермії: особливості виникнення, перебігу та лікування // Матеріали об’єднаного Пленуму Правлінь Українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність - сучасний стан проблеми”.-Київ.-2002.-С.85. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів.