У дисертації наведене теоретичне узагальнення результатів комплексного дослідження особливостей клінічного перебігу, морфологічних змін печінки, метаболічної, гемокоагуляційної та гемодинамічної ланок гомеостазу, інтенсивності процесів апоптозу та фіброзоутворення при неалкогольній жировій хворобі печінки на тлі синдрому інсулінорезистетності, та нове вирішення науково-практичної проблеми – гальмування прогресування та сприяння зворотному розвитку неалкогольного стеатогепатозу і стеатогепатиту, що полягає в обгрунтуванні принципово нового напрямку диференційованого лікування залежно від ступеня інсулінорезистентності, інтенсивності цитолітичного синдрому та фіброзоутворення. 1. Клінічними особливостями неалкогольного стеатогепатиту є низька інтенсивність клінічної маніфестації та олігосимптомність перебігу із переважанням холестатичного, диспептичного синдромів, гепатомегалії та ендотоксикозу (зростання вмісту в крові середньомолекулярних пептидів, аміаку) на тлі м’яких проявів цитолізу та мезенхімального запалення. У клініці неалкогольного стетогепатозу переважають м’які прояви диспептичного синдрому, гепатомегалія, парціальний жовчнокислотний холестаз та зниження дезінтоксикаційної функції печінки (зниження активності аргінази, вмісту глутатіону відновленого, зростання вмісту в крові аміаку). 2. При неалкогольному стеатозі печінки переважає макровезикулярний тип жирової дистрофії, яка охоплює більше 55% площі гепатоцитів, а частота мікровезикулярного та змішаного типів стеатозу, площа гепатоцитів з жировою дистрофією (більше 73%), ступінчатих та мостоподібних некрозів гепатоцитів, індекс проліферації гепатоцитів та ступінь фіброзу вищі при стеатогепатиті. Характерними ознаками прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки є виникнення перицелюлярного, перисинусоїдального, перивенулярного фіброзу печінки (у 97% осіб) із подальшим приєднанням фіброзу портального та септального типів. 3. Метаболічними передумовами розвитку і прогресування неалкогольного стеатозу печінки та стеатогепатиту є постпрандіальна та натщесерцева (за умов цукрового діабету) гіперглікемія, гіперінсулінемія, зростання ступеня глікозилювання гемоглобіну та первинної тканинної інсулінорезистентності. Особливістю прогресування стеатозу та стеатогепатиту алкогольної етіології є формування вторинної інсулінорезистентності низького ступеня. 4. Провідними факторами прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки, окрім загальновідомих (загальна гіперліпідемія, гіпертриацилгліцеролемія, зниження вмісту в крові ліпопротеїнів високої густини), є гіперхолестеролемія, зростання вмісту ліпопротеїнів дуже низької густини, низької густини, гіперлептинемія та тканинна лептинорезистентність, які поглиблюються за мірою зростання ступеня інсулінорезистентності. 5. Неконтрольована інтенсифікація процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та білків у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки, що розвинулась на тлі синдрому інсулінорезистентності, зумовлює ступінь активності патологічного процесу у печінці та ступінь ендотоксикозу. У міру збільшення ступеня інсулінорезистентності зростає інтенсивність оксидативного стресу: накопичення проміжних (ізольованих подвійних зв’язків, дієнових кон’югатів) та кінцевих (малонового альдегіду, кетодієнів та спряжених триєнів) продуктів пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків (альдегід- та кетон-динітрофенілгідразонів основного та нейтрального характеру), та дезінтеграція активності ферментів протирадикального захисту (зниження активності супероксиддисмутази, компенсаторне зростання активності каталази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, глутатіонзалежних ферментів зі зниженням їх активності обернено пропорційно ступеню інсулінорезистентності). 6. Важливою ланкою прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки на тлі синдрому інсулінорезистентності є істотний дисбаланс протеїназо-інгібіторної системи: зростання протеолітичної активності крові та істотне гальмування процесів колагенолізу (у хворих на стетогепатоз та стетогепатит м’якої активності) внаслідок зниження вмісту матриксної металопротеїнази-1 на тлі зростання потужності гальмівного впливу її тканинних (тканинний інгібітор матриксної металопротеїнази-1) і плазмових (б2-макроглобулін, б1-інгібітор протеїназ) інгібіторів. Особливістю прогресування жирової хвороби печінки алкогольної етіології є більш істотне, ніж при неалкогольній, зростання активності протеолізу низько- та високомолекулярних білків, колагенолізу на тлі пригнічення активності тканинних та незначної компенсаторної активації плазмових інгібіторів протеолізу. 7. Показниками дезінтеграції структурно-функціональних властивостей еритроцитів, важливими факторами ризику прогресування неалкогольного стеатогепатиту і стеатозу печінки за умов інсулінорезистентності є феномен гіперв’язкості еритроцитарної суспензії, зниження здатності еритроцитів до деформації та стійкості до пероксидних впливів, збільшення у системному кровообігу передгемолітичних форм, підвищення сорбційної та зниження інсуліндепонувальної функцій еритроцитів; зростання швидкості, ступеня спонтанної та індукованої агрегаційної здатності тромбоцитів, які поглиблюються у міру збільшення ступеня інсулінорезистентності. 8. Одним із факторів ризику прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки є синдром гіперкоагуляції, який проявляється активацією 2-ї та 3-ї фаз згортання крові, зниженням активності антитромбіну ІІІ, ХІІІ фактора згортання крові та потенційної активності плазміногену із пригніченням сумарної фібринолітичної активності плазми крові внаслідок гальмування ферментативного (Хагеман-залежного) фібринолізу, на тлі компенсаторного підвищення неферментативної фібринолітичної активності. При цьому ознаки гіперкоагуляції, як проява хронічного ДВЗ-синдрому, спостерігаються у хворих на неалкогольний стеатоз печінки у 67%, стеатогепатит- у 85% випадків. 9. Ендотеліальна дисфункція є істотним фактором ризику розвитку та прогресування жирової хвороби печінки. Розвиток дисфункції ендотелію (дефіцит синтезу монооксиду нітрогену, відносна гіперпродукція ендотеліну-1) у хворих на стеатоз та стеатогепатит, що перебігають на тлі цукрового діабету типу 2 та ожиріння, прогресує за мірою зростання ступеня інсулінорезистентності, глікозилювання гемоглобіну, інтенсивності оксидативного стресу, метаболічної інтоксикації, вмісту в крові прозапальних цитокінів (TNF-б, IL-1в), інтенсивності процесів апоптозу (гіперекспресія CD95). 10. При неалкогольній жировій хворобі печінки встановлено доклінічні ознаки портальної гіпертензії: збільшення діаметру ворітної вени, конгестивного індексу та параметрів об’ємного кровотоку із частковим перерозподілом венозного кровотоку у ворітній системі у напрямку селезінки (зниження ворітно-селезінкового венозного індексу), а також зростання показників судинного опору та зниження перфузійної здатності в басейні загальної печінкової та селезінкової артерій. 11. При неалкогольному стеатозі печінки на тлі інсулінорезистетності відмирання гепатоцитів відбувається внаслідок підсилення апоптозу, який супроводжується гіперпродукцією проапоптотичного протеїну Bax, CD95 та TNF-б на тлі дефіциту експресії антиапоптотичних факторів: протеїну Bcl-2 у печінковій тканині та sFas, і супроводжується підсиленою репарацією гепатоцитів (гіперекспресія PCNA). При неалкогольному стеатогепатиті інтенсивність гіперекспресії протеїну Bax у цитоплазмі гепатоцитів та CD95 у сироватці крові вірогідно нижча, ніж при стеатозі, і супроводжується гіперпродукцією цитокінів (TNF-б, IL-1в), факторів клітинної адгезії (фібронектин) на тлі істотної гіперекспресії sFas та факторів росту: TGF-в1, IGF-I, які, водночас, сприяють підсиленню проліферативної здатності гепатоцитів та зірчастих клітин Іто у хворих на НАЖХП (поява експресії ядерного антигену PCNA у печінковій тканині). 12. Провідним механізмом прогресування фіброзу печінки при неалкогольній жировій хворобі печінки є зростання інтенсивності синтезу колагену (підвищення вмісту в крові білковозв’язаного оксипроліну), вмісту в крові гексозамінів, сіалових кислот та гострофазових білків (церулоплазміну) на тлі зниження інтенсивності колагенолізу (зниження вмісту матриксної металопротеїнази-1, вільного оксипроліну в сироватці крові), підсилення процесів розпаду фукоглікопротеїнів та гальмування біосинтезу глікопротеїнів із протиоксидантними властивостями (серомукоїдів), які у сильній взаємозалежності корелюють із ступенем гістологічних проявів фіброзу печінки. Активація фіброзувальних реакцій та гальмування інтенсивності колагенолізу поглиблюються із зростанням інтенсивності оксидативного стресу, ацидозу, метаболічної інтоксикації, глікозилювання білків, гіперлептинемії, продукції прозапальних цитокінів: TNF-б, IL-1в, факторів росту: TGF-в1, IGF-I, ступеня гемореологічної недостатності, гіперкоагуляції, ендотеліальної дисфункції та підсилення апоптозу гепатоцитів, які зумовлені зростанням ступеня інсулінорезистентності. 13. Глутаргін є ефективним засобом патогенетичної терапії хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки: усуває ознаки основних клінічних та біохімічних синдромів захворювання, ендогенної інтоксикації, знижує ступінь інсулінорезистентності, дисліпідемії, підсилює активність системи протирадикального захисту, відновлює структурно-функціональні властивості еритроцитів, сприяє усуненню ендотеліальної дисфункції, гальмуванню апоптозу та фіброзувальних реакцій у печінці (після проведення традиційного лікування метформіном з есенціалє Н нормалізація функціональних проб печінки досягається лише у 54,2% пацієнтів, при застосуванні глутаргіну з метформіном – у 73,3% хворих). 14. Застосування способу екстракорпоральної фармакотерапії глутаргіном, сорбованого суспензією автологічних еритроцитів, призводить до значно швидшого (на 33,3%), у порівнянні із традиційним уведенням препарату, покращення загального стану хворих на неалкогольний стеатогепатит із супровідним суб- та декомпенсованим цукровим діабетом типу 2, нормалізації глікемічного профілю, усунення інсулінорезистентності та ендотоксикозу, нормалізації метаболізму колагену, вмісту в крові вуглеводно-білкових компонентів сполучної тканини (підвищення ефективності лікування на 20,6%). 15. Запропонований спосіб диференційованого відновного лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит на тлі синдрому інсулінорезистентності із використанням цитопротекторів глутаргіну та ацетилцистеїну у комбінації з агоністом PPARг – розиглітазоном дозволяє усунути клінічні та біохімічні ознаки стеатогепатиту, інсулінорезистентності, ендотеліальної дисфункції, стабільно нормалізувати рівень глікемії та інсулінемії, відновити протиоксидантний потенціал, ліпідний баланс крові, усунути прояви гіперкоагуляційного синдрому, відновити структурно-функціональні властивості еритроцитів та тромбоцитів, усунути дисбаланс протеїназо-інгібіторної системи, гіперпродукцію прозапальних цитокінів, загальмувати прогресування стеатозу та фіброзоутворення у печінці, сприяти їх зворотному розвитку (стабільна нормалізація функціональних проб печінки після лікування глутаргіном з метформіном досягається у 73,3% хворих, глутаргіном з розиглітазоном – у 94,1% пацієнтів, глутаргіном з ацетилцистеїном та розиглітазоном – у 96,3%). |
