У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми оцінки етіопатогенетичних механізмів і предикторів формування полінутрієнтної недостатності при хронічному панкреатиті, оптимізації лікування та профілактики її проявів. Встановлено, що тривалий перебіг і прогресування хронічного панкреатиту призводить до виникнення і поглиблення порушень обміну нутрієнтів, що призводить до вторинного остеодефіциту, анемічного синдрому, мінерально-вітамінної недостатності, вторинного імунодефіциту. Особливості формування цих станів пов’язані з основними клінічними характеристиками хронічного панкреатиту, а також з такими патогенетичними чинниками, як глибина дисбіотичних змін кишечника, вираженість запального процесу за станом цитокінового профілю, глибина оксидативного стресу, ендогенної інтоксикації та недостатності антиоксидантного захисту. 1. Встановлено наступний рейтинг впливу етіопатогенетичних чинників на клінічні симптоми як прояви полінутрієнтних порушень при ХП: резекція шлунка в анамнезі (87,44±5,16 %), алкогольний (73,78±5,52 %), гастрогенний (73,44±7,71 %), перенесені органозберігаючі операції на шлунку (54,00±8,51 %), лапаротомічна холецистектомія (51,11±9,67 %), біліарний (49,89±8,91 %), цукровий діабет (48,78±8,81 %), гострий панкреатит в анамнезі (46,11±6,35 %), малоінвазивна холецистектомія (33,00±7,41 %). 2. За глибиною екскреторної недостатності ПЗ (за рівнем фекальної -еластази) виділено наступні групи хворих на ХП у фазі стійкої або нестійкої ремісії: із збереженою функцією (3,33 %), із порушенням легкого - (10,00 % ), середнього - (40,00 %) та тяжкого ступенів (46,67 %). За наявності панкреатогенного цукрового діабету показник -еластази відповідав рівню екскреторної недостатності тяжкого ступеня, що дало підставу вважати цей показник об’єктивним параметром функціональної спроможності ПЗ. 3. На основі вивчення тканини ПЗ померлих виділено наступні морфологічні типи ХП: за домінуванням етіопатогенетичного фактора - калькульозний, біліарний, ішемічний і гастродуоденогенний; за перебігом – рецидивуючий; за наслідком - цироз ПЗ і панкреатогенний ЦД. Констатовано, що в 92,0 % померлих з ХП мали місце остеопатії з високим рівнем ремоделювання (фіброзний остеїт, остеопороз або остеосклероз), остеопоромаляція з низьким рівнем ремоделювання (адинамічна хвороба кістки) та остеопоромаляція змішаного типу. Співставлення морфологічних змін кістки, ПЗ померлих і прижиттєвих показників мінерального метаболізму в крові встановило залежність глибини і типу кістково-мінеральних змін від етіопатогенетичного і морфологічого типу ХП і довело предикторну роль етіопатогенетичного чинника на формування ОД при ХП. 4. Встановлено достовірні порушення мінерального і вітамінного обмінів як складових ПН при ХП: зниження вмісту кальцію, фосфору, магнію, калію, міді, цинку, заліза, ретинолу, токоферолу, вітаміну D3 в сироватці крові хворих до нижньої межі норми, збільшення токсичних мінералів - кадмію та свинця (р<0,05 стосовно показників групи контролю). В групі пацієнтів, старших 60 років, констатовано достовірний гіповітаміноз ретинолу, токоферолу і вітаміну D3. 5. За даними двофотонної рентгенівської денситометрії, при ХП виявлені різноспрямовані зміни МЩКТ: в 71,0 % хворих - ОД (остеопенічний синдром І ст. - в 14,0 %, ІІ ст. - в 22,0 %, ІІІ ст. - в 11,0 %, остеопороз - в 24,0 %), в 24,0 % - нормальний стан КТ, в 5,0 % - остеосклероз. Встановлено, що прогресування ОД відбувалося при поглибленні D-вітамінної недостатності (R=0,73), зниженні рівнів кальцію (R=0,63) та фосфору (R=0,37) сироватки крові і збільшенні - лужної фосфатази (R=-0,65) та оксипроліну (R=-0,30), засвідчивши, що ОД при ХП носить характер остеопоромаляції з переважанням остеорезорбтивних процесів над остеоформуванням. Доведено, що поглиблення ОД було достовірно взаємопов'язаним із зниженням показників магнію (R=0,54), цинку (R=0,70) та міді (R=0,77) сироватки крові і збільшенням показників токсичних мінералів – кадмію (R=-0,30) та свинця (R=-0,34), констатуючи полінутрієнтний характер кістково-мінеральних змін при ХП. 6. Встановлено вторинний ІД за Т-супресорним типом, незначну неспецифічну активацію гуморального імунітету, зниження активності комплементу в хворих на ХП. На основі достовірних кореляційних зв'язків між МЩКТ і популяціями Т- (R=0,78) і В-лімфоцитів (R=0,60), субпопуляціями Т-лімфоцитів, ІРІ (R=0,34), NK-клітинами (R=0,69) доведено наявність виснаження вісцерального пулу білка при поглибленні ОД, прогресування Т-супресії при вторинному ІД. Констатування достовірних обернених кореляційних зв'язків між МЩКТ і показниками гуморального імунітету IgG (R=-0,47), IgA (R=-0,36), IgM (R=-0,40), а також ЦІК (R=-0,57) довело патогенетичну роль торпідного запального процесу для прогресування остеодеструкції в хворих на ХП у фазі стійкої та нестійкої ремісії. 7. Анемічний синдром при ХП був наявний в 82,57 % хворих: латентний залізодефіцит - в 21,56 %, анемія легкого ступеня - в 49,54 %, анемія середнього ступеня - в 11,47 % випадків. На основі помірних прямих кореляційних зв'язків між МЩКТ і параметрами анемії та білкового статусу доведено взаємозалежність анемічного синдрому та інших ланок ПН - ОД і білкової недостатності. 8. На основі регресійно-кореляційного аналізу доведено, що вік хворих, тривалість ХП, рівень фекальної -еластази, структурний стан ПЗ за критеріями УЗД є достовірними предикторами формування і прогресування мінерально-вітамінної недостатності, ОД, ІД та анемічного синдрому при ХП. Встановлено також достовірну прогностичну роль рівня холестерину сироватки крові (R=-0,380) на виникнення та поглиблення ОД при ХП. Доведено, що статева ознака (63,33 % жінок) і наявність ентеропанкреатичного синдрому (69,72 % пацієнтів) є предикторними по формуванню залізодефіцитної анемії у хворих на ХП. 9. За значимістю прогностичного впливу на формування і глибину ОД (за показником Т%), ІД (за показником Т-лімфоцитів), анемії (за показником гемоглобіну) етіопатогенетичні чинники розподілились наступним чином: алкогольний, панкреатогенний ЦД, гастрогенний, ідіопатичний, біліарний. Встановлено предикторність перенесених в анамнезі оперативних втручань на формування ОД, ІД та анемії при ХП в наступному порядку по мірі зменшення впливовості: резекція шлунка, органозберігаючі операції, холецистектомія, малоінвазивна холецистектомія. 10. На основі результатів кореляційно-регресійного аналізу обгрунтовано достовірність (R>0,3; p<0,05) прогностичного впливу посилення оксидативного стресу (за показником МДА), ендотоксикозу (за показниками СМ і РЕІ) і ослаблення АОСЗ (за показниками SH-груп, каталази, СОД, ретинолу і токоферолу) на формування і поглиблення проявів порушення трофологічного статусу (ОД, ІД, анемічного синдрому, білкової недостатності). 11. На основі достовірних (R>0,3; p<0,05) взаємозалежностей між показниками цитокінового профілю і основними характеристиками ХП (вік, тривалість ХП, рівень фекальної -еластази, структурний стан ПЗ за критеріями УЗД) доведено предикторну деструктивну роль прозапальних ЦК IL-1 і TNF-, маркера фіброзно-проліферативних змін TGF- і захисну - протизапального ЦК IL-10 на перебіг захворювання. Констатовано достовірний прогностичний вплив цитокінового профілю на стан кістково-мінерального обміну: агресивно-руйнівний - з боку IL-1 і TNF- і остеопротекторний - з боку IL-10. Встановлено прогностичну роль зростання вмісту IL-1 (R=-0,37), TNF- (R=-0,36) і ростового фактора TGF- (R=-0,33) на формування Т-лімфоцитопенії як прояву ІД і недостатності вісцерального пулу білка. Доведено, що збільшення вмісту IL-1 (R=-0,65), TNF- (R=-0,64), TGF- (R=-0,73) є предикторним по формуванню і вираженості анемії залізодефіцитного характеру та білкової недостатності, а збільшення вмісту IL-10 є достовірно превентивним стосовно втрати заліза сироватки крові (R=0,52). 12. Дисбіоз кишечника було встановлено в 72,22 % пацієнтів з ХП, причому в 47,22 % - ДБК І ст., в 19,44 % - ДБК ІІ ст., в 5,56 % - ДБК ІІІ ст. Виявлено вірогідне зниження росту цукролітичної флори - біфідо- й лактобактерій, достовірне підвищення росту E.coli за рахунок збільшення форм зі зміненими ферментативними властивостями та інших УПМ (ентеро- й цитробактеру та ін.), патогенної флори (золотистого стафілококу, дріжджових грибків, гемолітичних мікроорганізмів) (p<0,05). На основі достовірних взаємозалежностей (R>0,3; p<0,05) між показниками МФК і основними характеристиками ХП (вік хворого, тривалість ХП, рівень фекальної -еластази, структурний стан ПЗ за критеріями УЗД) доведено, що дисбіотичні зміни є достовірним прогностичним фактором тяжкості перебігу ХП. Встановлено, що збіднення МФК хворих на ХП на біфідо- та лактобактерії та зростання вмісту УПМ і загальної кількості E.coli достовірно призводило до формування і поглиблення трофологічних порушень: білкової недостатності, анемії, вторинного ІД за вмістом Т- і В-лімфоцитів, супутнього ОД (R>0,3; p<0,05). 13. Констатовано достовірну ефективність програм диференційованого лікування хворих на ХП із включенням до загальноприйнятого комплексу терапії вітамінно-мінеральних препаратів теравіт, кальцемін, кальцемін адванс, фітотаблеток стевії «Стевіясан», курсового дом'язового і акупунктурного введення АГП Momordica compositum і Coenzyme compositum для корекції загального стану і клінічних проявів ПН (ІД, ОД, білкового статусу та анемії), показників ліпероксидації, ендотоксикозу, оптимізації АОСЗ і цитокінового профілю. |