В дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове розв’язання важливої наукової проблеми – встановлені нові молекулярні механізми стрес- та імунопротекторної дії транквілізаторів бенздіазепінового ряду та обґрунтована доцільність їх пріоритетного застосування з метою фармакологічної корекції стресових та післястресових розладів імунітету. 1. Зміна інтегральних показників гуморального імунітету, проліферативної активності лімфоцитів та клітинних і гуморальних факторів противірусної резистентності в умовах хронічного стресу має фазний характер. Найбільш глибокі патологічні зрушення спостерігаються під час стадії виснаження і полягають у зменшенні відповідно на 72,6 % і 62,0 % вмісту АУК селезінки і титрів антитіл після імунізації тварин, зниженні в 1,7 рази проліферативної активності лімфоцитів, пригніченні в 3,1 рази цитопатогенної активності К-клітин крові та втраті на 82,1 % здатності організму відповідати інтерфероноутворенням у відповідь на його інфікування вірусом, що може розглядатися як один з можливих механізмів генералізації вірусної інфекції в умовах стресу. 2. Хронічний стрес на пізніх етапах свого розвитку, на відміну від початкових стадій, призводить до зниження відповідно в 1,4 і 7,3 рази нестимульованої і стимульованої продукції лімфицитактивуючого фактора перитонеальними макрофагами з одночасним зменшенням більш ніж у 7,2 рази чутливості лімфоцитів периферичної крові до комітогенного впливу цитокінів в реакції бласттрансформації. Стимуляція перитонеальних макрофагів за допомогою Staphylococcus aureus в умовах in vitro у тварин, що знаходяться у стадії виснаження, в 1,6 рази додатково пригнічує продукцію лімфоцитактивуючого фактора, незважаючи на те, що на інших етапах стресу стафілокок підсилює продукцію цитокінів цими клітинами. Це свідчить про втрату чутливості макрофагів до дії мікробних агентів, і є важливим критерієм стадії виснаження. 3. Провідним патогенетичним механізмом імунологічних розладів при хронічному стресі є зміна вмісту, співвідношення циклічних нуклеотидів та їх посилений катаболізм з відносною перевагою цАМФ-залежних процесів в лімфоцитах органів імуногенезу на тлі системної лабілізації мембран. Остання полягає у збільшенні вмісту МДА на 195,8 %, ДК на 220,0 % , зниженні відповідно на 69,5 % і 47,3% активності СОД і каталази та на 30,7 % вмісту a-токоферолу, порушенні кількісного та якісного складу компонентів ліпідного матриксу лімфоцитів, збільшенні відповідно в 1,8 і 1,4 рази вмісту лізоформ мембранних фосфоліпідів і холестерину та різнонаправлених зрушеннях активності мембранних ферментів обміну аденозина, які переважно контролюють напрямок імунологічних реакцій в організмі. Найвиразніших стресових змін зазнають лімфоцити тимуса і мезентеріальних лімфатичних вузлів. 4. Імунопрофілактичний ефект реланіуму (2 мг/кг) стосується окремих факторів резистентності, спостерігається переважно на початкових етапах стресу і пов’язаний з пригніченням надмірної активації ПОЛ та зменшенням стресових відхилень вмісту ЦН в органах імуногенезу. На пізніх етапах стресу реланіум пригнічує вірусіндукованого інтерфероноутворення, сприяючи генералізації сублетальної вірусної інфекції та скорочуючи з 5 до 3 діб тривалість життя заражених після стресу тварин. Це пов’язано з низькою здатністю препарату коригувати стан клітинно-цитокінних взаємовідносин, поглибленням стресових змін цАМФ/цГМФ в лімфоцитах та дезорганізуючим впливом на структурно-функціональний стан їх мембран. Реланіум в умовах стресу додатково порушує в лімфоцитах співвідношення фракцій фосфоліпідів і холестерину, збільшує з 8,5 % до 9,9 % вміст лізофосфатидилхоліну, відповідно на 15,6 % і 25,2 % посилює стресову активацію 5’-нуклеотидази в лімфоцитах ЛВ і тимуса та гальмує реабілітацію функціональної активності лімфоцитів у післястресовому періоді. 5. Профілактичне застосування гідазепаму в дозі 10 мг/кг супроводжується виразними імунорегулюючими ефектами, які полягають у максимальній корекції в умовах стресу гуморальної імунної відповіді на Т-залежний антиген, стабілізації проліферативної активності лімфоцитів. Гідазепам у 2,2 рази посилює ефекторну функцію К-клітин в умовах післястресового вірусного інфікування і майже на 12 % зменшує летальність стресованих тварин від вірусної інфекції. Це досягається передусім за рахунок пріоритетних мембранопротекторних властивостей гідазепаму, ефективної корекції надмірного катаболізму циклічних нуклеотидів в органах імуногенезу та стабілізації функціонального стану перитонеальних макрофагів. Гідазепам відновлює функціональний резерв продукції лімфоцитактивуючого фактора макрофагами після їх стимуляції в умовах in vitro та у 5,8 рази підвищує чутливість лімфоцитів підданих стресу тварин до модулюючого впливу цитокінів в реакції бласттрансформації. 6. Циназепам в дозі 10 мг/кг послаблює негативний вплив стресу на показники гуморальної імунної відповіді та клітинні і гуморальні фактори противірусної резистентності, на 20,7 % зменшує депресію цитопатогенної активності К-клітин крові, підвищуючи в умовах стресу резистентність організму до вірусного інфікування. Циназепам в умовах стресу покращує клітинно-цитокінні взаємовідносини та більш ніж у 2,2 рази підвищує чутливість лімфоцитів до комітогенного впливу активуючих факторів. Це досягається найбільш вдалою корекцією в лімфоцитах співвідношення циклічних нуклеотидів, а також за рахунок виразного антиоксидантного ефекту та збереження ліпідної фази і коефіцієнту ХС/ФЛ під час стадії виснаження. Циназепам спричиняє модулюючий вплив на активність 5’-нуклеотидази і аденозиндезамінази в органах імуногенезу та зменшує термін їх післястресової реабілітації . 7. Значні переваги новітніх транквілізаторів бенздіазепінового ряду перед реланіумом та їх більш потужні профілактичні властивості щодо стресових порушень імунологічної резистентності організму пояснюються більш широким спектром загальнометаболічної дії цих засобів особливо під час стадії виснаження стресу і обґрунтовують пріоритетність їх застосування за даної патології. Оскільки гідазепам, порівняно з іншими транквілізаторами, найбільш ефективно коригує різні ланки патогенезу цих розладів, його використання в умовах хронічного стресу є більш доцільним. |
