Анотація до роботи:

Зінкович І.І. Механізми стійкості міокарда до екзогенних b-симпатомі-метиків. –Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.04 – патологічна фізіологія. – Інститут фізіології ім.. О.О. Богомольця НАН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена дослідженню гуморально-метаболічних механізмів стійкості міокарда до навантаження екзогенним ізадрином. Доведено, що стійкість організму визначається початковим станом регуляторних систем. Для нестійких до навантаження ізадрином тварин у стані спокою характерна концентрація регуляторних впливів у гуморальному домені спектральних характеристик варіабельності серцевого ритму. У стійкості першорядне значення мають системи ліпопероксидації, циклічних нуклеотидів і простаноідїв, їхня адекватна реакція на екстремальні дози ізадрину. Виявлення зв'язків початкового стану гуморально-метаболічних систем та їхніх реакцій на вплив на фоні відсутності значущих розходжень в ультраструктурі міокарда тварин, що вижили і загинули, доводить, що провідними в механізмах загибелі є регуляторні, насамперед, гуморально-метаболічні порушення.

Показано, що вплив ізадрину має, як наслідок, закономірні і взаємозалежні за інтенсивністю й еволюцією зміни в системах ліпопероксидації, циклічних нуклеотидів і простаноїдів. Доведено зв'язок цих змін з особливостями відновного періоду у тварин, що вижили. Виявлено, що ізадрин-індуковані реакції гуморальних регуляторних систем синхронізовані одна з одною. Виявлений зв'язок між змінами показників ліпопероксидації і концентраціями продуктів деградації тканин свідчить, що останні не є винятково ознаками ушкодження, але несуть і компенсаторно-пристосувальну функцію. Прикладом є показані антиоксидантні властивості міоглобіну.

Доведено, що місцеві механізми гуморальних реакцій на обробку b-симтатоміметиком реалізуються через адренорецептори. У модельних дослідах зі зміною активності ліпопероксидації доведена її здатність модифікувати ефекти ізадрину на міокард, впливати на синтез простаноідїв.

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, яка полягає у встановленні гуморально-метаболічних механізмів стійкості міокарда до екстремальних доз екзогенного b-симпатоміметика ізадрину. Експериментально обґрунтована роль систем ліпопероксидації, простаноїдів і циклічних нуклеотидів міокарда в його стійкості, що є теоретичною підставою для розробки підходів до її корекції.

2. Шанси тварин вижити при навантаженні екстремальними дозами ізадрину значною мірою визначаються початковим станом і характером реакцій регуляторних систем, але не масштабами його прямої ушкоджувальної дії на міокард. У термінах спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму ознакою стійкості кроликів є приблизно однаковий розподіл загальної потужності спектра між її доменами, які відображають переважно потужність гуморальної, симпатичної і парасимпатичної ланок регуляції. Для нестійких до навантаження ізадрином тварин початково характерна концентрація регуляторних впливів у спектральному домені, що відображає гуморальну ланку регуляції, на яку припадає близько 50 % загальної потужності спектра варіабельності серцевого ритму.

3. Стійкість до екстремальних доз ізадрину і закономірності відновного періоду визначаються початковим рівнем, ступенями збалансованості і зв'язаності між показниками системи ліпопероксидації. Інтенсифікація вільнорадикальних процесів у тварин, що вижили, обумовлює двохфазову реакцію компонентів антиоксидантного потенціалу. У першій фазі його зростання забезпечується переважно виходом у кров a-токоферолу і продуктів деградації тканин, у другій – за рахунок активації антиоксидантних ферментів. Загиблих тварин відрізняють початково високий рівень дієнових кон’югат, подовжений латентний період, менша тривалість інкременти хемілюмінесценції, низький вміст a-токоферолу і високий ступінь корельованості параметрів ліпопероксидації.

4. Тварини з різною стійкістю міокарда до екстремальних доз ізадрину відрізняються початковими рівнями простаноїдів крові і, в більшій мірі, міокарда. Загиблі характеризуються більш низьким початковим вмістом простагландинів F_2a і Е₂, тромбоксану В₂, а також більшою зв'язаністю між їх рівнями і показниками інтенсивності ліпопероксидації. У тих тварин, що вижили, у відповідь на введення ізадрину знижуються відношення рівнів тромбоксану і простацикліну. Відновний період характеризується посиленням синхронізації у змінах концентрацій простаноїдів і показників ліпопероксидації.

5. При початково однаковому у всіх тварин балансі концентрацій цАМФ і цГМФ, у загиблих він підтримується при більш високому вмісті нуклеотидів і більш тісних зв'язках їхніх концентрацій як між собою, так і з показниками ліпопероксидації. Тих тварин, що вижили, відрізняє більш висока у відповідь на навантаження ізадрином активація гуанілатциклази. Відновний період у них характеризується змінами не тільки в абсолютному вмісті, але й балансі нуклеотидів, обумовленому більш ранньою нормалізацією рівня цГМФ порівняно з цАМФ.

6. У гуморально-метаболічних механізмах стійкості істотне значення належить місцевим (тканинним) системам міокарда. Їхні реакції реалізуються через рецептор-опосередковані впливи ізадрину на рівні цАМФ із закономірним збільшенням виходу з міокарда продуктів пероксидного окислення ліпідів, компонентів антирадикального захисту, фосфоліпідів, молекул середньої маси, нагромадженням простаноїдів, зростанням активності лізосомальних та інших ферментів. Роль адренорецепторного комплексу міокарда і системи вторинних месенджерів підтверджується зменшенням ефектів ізадрину під дією b-блокатора пропранололу чи посиленням – під дією інгібітора фосфодіестерази цАМФ тренталом.

7. Активність гуморально-метаболічних систем ізольованого міокарда істотно залежить від стану ліпопероксидації. Змодельовані в дослідах як активація, так і інгібування ліпопероксидації пригнічують ефекти ізадрину на вміст простаноідїв, активність лізосомальних та інших ферментів, вихід у перфузат продуктів розпаду білкових і ліпідних компонентів міокарда.

8. Значущість ліпопероксидації у стійкості міокарда до екстремальних впливів підтверджується дослідами з лецитиновими ліпосомами: при перфузії міокарда фізіологічним розчином вони суттєво не впливають на його метаболічні процеси, але виявляють кардіопротективну дію на фоні обробки ізадрином. Ефекти ліпосом значною мірою зумовлені впливом на синтез простаноїдів, характер якого визначається інтенсивністю вільнорадикального окислення.

9. Установлені значущість і механізми реалізації гуморально-метаболічних впливів на стійкість тварин до летально високих концентрацій екзогенного b-симпатоміметика ізадрину, істотну роль у них місцевих систем визначають перспективи розвитку досліджень в області прогнозування і профілактики катастрофічних порушень здоров'я при екстремальних впливах.

Публікації автора:

1. Вариабельность сердечного ритма в современной клинике / Н.И. Яблу-чанский, Б.Я. Кантор, А.В. Мартыненко, А.И. Питык, И.И. Зинкович, Н.А. Пос-тупная, И.В. Друнов. - Донецк: ЧНИПФ «Будень», 1997. - 107 с.

2. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д. Об интерпретации результатов миоглобинового теста в остром периоде инфаркта миокарда // Определение миоглобина в биологических жидкостях. Клиническое значение: Сб. научн. трудов. - Обнинск: НИИМР АМН СССР, 1990. - С. 24-29.

3. Зiнкович I.I., Якубенко О.Д., Турсунова Ю.Д., Зяблицев С.В. Вмiст циклiчних нуклеотидiв у плазмi кровi кроликiв при введеннi iзадрину // Фізіол. журн.-1992.- Т. 38, N 1.- С. 111-114.

4. Сокрут В.Н., Яблучанский Н.И., Зинкович И.И., Якубенко Е.Д. Кинетика миоглобина, креатинкиназы и аспартатаминотрансферазы при неосложненном и осложненных формах заживления инфаркта миокарда в эксперименте // Патол. физиол.- 1992.- N 1.-С. 15-17.

5. Якубенко Е.Д., Зинкович И.И., Хрипаченко И.А. О диагностической значимости показателей перекисного окисления липидов // Актуал. проблемы современной терапии: Сб. научн. тр. Харьк. НИИ терапии.- Харьков, 1992.- С. 13-15.

6. Зінкович I.I., Якубенко О.Д., Ковальчук Н.В., Северин Г.К. Вміст деяких простаноїдiв в мiокардi кролiв пiд впливом iзадрину // Физиол. журнал. - 1993. - N 2-3. - С. 82-85.

7. Шляховер В.Е., Зинкович И.И., Зенин О.К. Особенности выделения активных метаболитов арахидоновой кислоты при ишемической деструкции кардиомиоцитов // Пат. физиол. - 1993. - N 3. - С. 9-10.

8. Шляховер В.Е., Зинкович И.И, Ковальчук Н.В. Использование морфологической характеристики миокарда для выявления индивидуальных особенностей реагирования организма при введении изадрина // Патол. Физиол.- 1994.- N 3.- С. 53-55.

9. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д., Зяблицев С.В., Хрипаченко И.А. Роль перекисного окисления липидов, простаноидов и циклических нуклеотидов в индивидуальной устойчивости животных к экзогенным катехоламинам // Укр. биохим. журнал.- 1994.- Т. 66, N 1.- с. 50-54.

10. Zinkovitch I.I., Donsky G.I., Yakubenko E.D., Zjablitsev S.V.,Kchochotva I.A. About possible mechanisms of therapeutic activity of the phospholipid liposomes // School of Fundamental Medicine Journal. - 1995. - Vol. 1, N 1. - Р. 70-72.

11. Зинкович И.И., Шляховер В.Е., Якубенко Е.Д. Количественная оценка состояния адаптации на популяционном уровне // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 1995. Т. 4, N 1. - С. 115-117.

12. Зінкович І.І. Вплив супероксиддисмутази на стійкість міокарду до ізадрину //Архив клинической и экспериментальной медицины.- 1997.- Т.6,№ 1. - С. 10-12.

13. Зинкович И.И. Влияние лецитиновых липосом на интенсивность липопероксидации и уровень простаноидов в миокарде крыс при перфузии изадрином // Запорожский медицинский журнал.- 2001.- № 5-6.- С. 43-45.

14. Зинкович И.И. Состояние липопероксидации при экстремальных воздействия // Вестник гигиены и эпидемиологии.- 2001.- Т.5, № 2.- С. 172-175.

15. Зинкович И.И. Влияние изадрина на выход простаноидов из препаратов изолированного миокарда крыс // Запорожский медицинский журнал.- 2002.- № 1-2.- С. 25-27.

16. Хрипаченко И.А., Яблучанский Н.И., Зинкович И.И., Якубенко Е.Д. Регуляция ритма сердца при экстремальных воздействиях // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2002.- Т.11, N 2. - С. 238-240.

17. Зинкович И.И., Яблучанский Н.И., Якубенко Е.Д., Хрипаченко И.А. Патофизиологические механизмы устойчивости при экстремальных состояниях // Вестник неотложной и восстановительной медицины.- 2002.- Т.3, № 3 (Приложение).- С. 43-44.

18. Зинкович И.И. Циклические нуклеотиды в остром периоде восстановительного процесса после нагрузки экстремальными дозами изадрина // Мед.-соц. проблеми сем’ї.- 2002.- Т. 7, № 2,- С. 67-70.

19. Яблучанский Н.И., Зинкович И.И., Хрипаченко И.А. Состояние нейрогуморальной регуляции животных при экстремальных условиях // Вісн. Харк. нац. ун-ту ім. В.Н. Каразіна. серія «Медицина». - 2002.- № 545, Вип. 3. - С. 85-90.

20. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д. Гуморально-метаболические системы изолированного миокарда при перфузии изадрином // Вестник гигиены и эпидемиологии.- 2002.- Т.6, № 1.- С. 28-30.

21. Зинкович И.И. Синхронизация гуморально-метаболических систем в устойчивости к экстремальным воздействиям // Запорожский медицинский журнал.- 2002.- № 4.- С. 62-63.

22. А.С. СССР 1648956 “Способ моделирования осложненного инфаркта миокарда» // Сокрут В.Н., Яблучанский Н.И., Зинкович И.И., Шевченко В.В., Швыренко И.Р.// Бюл.- 1991.- № 18

23. А.С. СССР 1745209 «Способ отбора животных в хронический эксперимент» //Зинкович И.И.,Ковальчук Н.В.,Якубенко Е.Д.,Хрипаченко И.А., Педенко Э.П.// Бюл.- 1992.- N 25.

24. Патент України N 18934 А "Спосіб прогнозування стійкості тварин до навантаження екзогенними катехоламінами"// Зінкович І.І., Якубенко О.Д., Ковальчук Н.В. // Заявка N 96062510, опубл. 25.12.97 в Бюл. N 6.

25. Шляховер В.Е., Ковальчук Н.В., Баринов Э.Ф., Зинкович И.И. Спектральная характеристика вариабельности сердечного ритма у крыс при нагрузке изадрином // Вiсник науковых дослiджень. - 1995. - N 6 (электронный журнал, регистрационное свидетельство КВ N 264).

26. Sokrut V.N., Yabluchansky N.I., Moibenko A.A., Shvirenko I.R., Siroid D., Zinkovich I.I. Concentration of prostaglandins (PG) in different forms of healing of myocardial infarction (MI) // Journal of Molecular and Cellular Cardiology.- 1993.- Vol. 25, Suppl. III, p. 75.

27. Зинкович И.И. Антиоксидантные свойства сывороточного миоглобина // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: Сб. статей. - Донецк, 1997. - Ч.2. -С.50-52.

28. Зинкович И.И. Влияние активации процессов липопероксидации на биохимические показатели перфузата изолированного тотально ишемизированного міокарда // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: Сб. статей. - Донецк, 1998. - Т. 1. - С. 67-69.

29. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д. Влияние изадрина и пропранолола на биохимические показатели перфузата изолированного міокарда // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: Сб. статей. - Донецк, 1999. - Т. 2. - С. 54-58.

30. Зiнкович I.I. Фактори прогнозування стiйкостi органiзму до стресу // Фiзiологiчний журнал. - 1998. - Т.44, N 3. - C.293.

31. Яблучанский Н.И., Зинкович И.И. Принципы практического применения неинвазивной технологии исследования регуляторных систем человека // Вестник аритмологии.- 2000. - № 15. - С.171.

32. Зинкович И.И., Транковский А.М., Якубенко Е.Д., Шляховер В.Е., Шевченко Н.И. Нарушения распределения микроэлементов крови и перекисного окисления липидов при остром инфаркте міокарда // Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: Тез: докл. 1У Всесоюзн. съезда патофизиологов, Кишинев, 1989.-Том 3.- С. 967.

33. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д. Некоторые особенности свободнорадикального окисления липидов в остром периоде экспериментального инфаркта міокарда // Научно-технические проблемы современной терапии: Тез. докл. обл. конф. - Харьков, 1989. - С. 77-79.

34. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д. Перекисное окисление липидов и состояние зоны экспериментального инфаркта міокарда // Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. - М., 1989. - Т. 2. - С.132-133.

35. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д., Ковальчук Н.В. Количественная оценка индивидуальной устойчивости к повреждающим факторам // Новые приложения морфометрии и математического моделирования в медико-биологических исследованиях: Тез. докл. научно-практ. конф.- Харьков, 1990.- С. 83.

36. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д., Ковальчук Н.В., Хрипаченко И.А. Оценка устойчивости животных к повреждающему фактору катехоламинов // Тез. докл. научн. конф. молодых ученых и специалистов (21 декабря 1990 г.) - Донецк, 1990.- С. 18.

37. Зинкович И.И. Устойчивость миокарда к нагрузке экзогенными симпатомиметиками // Структурно-функциональные единицы и их компоненты в органах висцеральных систем в норме и патологии: Тез. докл. научно-практ. конф. - Харьков, 1991. - С. 100.

38. Зинкович И.И., Ковальчук Н.В. Показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) кроликов в условиях индукционного стресса // Тез. докл. школы-конф. молодых ученых “Актуальные вопросы общей патологии и патофизиологии». - Новосибирск, 1991. - С. 26-27.

39. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д., Ковальчук Н.В. Влияние циклических нуклеотидов и некоторых простаноидов на устойчивость животных к стрессу // Стресс, адаптация и дисфункции: Тез. IV Всесоюзн. симпозиума. - Кишинев, 1991.- С. 233.

40. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д., Турсунова Ю.Д. Влияние простаноидов на устойчивость миокарда к стрессу // Роль эйкозаноидов в патогенезе и терапии сердечно-сосудистых заболеваний: Тез. докл. научно-практич. конференции.- Харьков, 1991.- С. 40 - 41.

41. Зинкович И.И., Шляховер В.Е., Ковальчук Н.В. Использование морфологической характеристики миокарда для выявления индивидуальных особенностей реагирования организма на гиперкатехоламинемию // Тез. докл. Х областной научной конференции морфологов. - Донецк, 1993. - С. 46.

42. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д. Влияние перекисного окисления липидов на адренореактивность изолированного міокарда // Морфо-функциональные и клинические аспекты проблем стоматологии: Материалы научно-практ. конф. - Ч. 1. - Донецк, 1993. - С. 13.

43. Зинкович И.И., Ковальчук Н.В., Шляховер В.Е., Сокрут В.Н. Оценка адренореактивности на органном и клеточном уровнях // Тез. докл. ХI обл. научн. конфер. морфологов, посвящ. 60-летию зав. каф. анатомии человека, д.м.н., проф. Г. С. Кирьякулову. - Донецк, 1994.- С. 68.

44. Якубенко О.Д., Зінкович І.І, Хрипаченко І.А., Сокрут В.М. Особливості екстреної адаптації кролів до експериментального інфаркту міокарда // XIY з`їзд Українського фізіологічного товариства ім. І.П.Павлова: Тези доповідей. - Київ, 1994. - С. 127.

45. Ковальчук Н.В., Шляховер В.Ї., Баринов Е.Ф., Зінкович І. І. Використання спектрального аналізу варіабельності ритму серцевої діяльності в прогнозуванні стійкості щурів до стресорного пошкодження // Актуальні проблеми функціональної анатомі] судинної системи: Матеріали наукової конференції анатомів, гістологів, ембріологів і топографоанатомів України, присвяченої 100-річчю від дня народження професора А.П. Любомудрова. -Львів, 1995. - С. 62.

46. Зінкович І.І., Якубенко О.Д., Зяблицев С.В., Хохотва І.О. Вплив ізадрину на вміст простанодів у міокарді кролів // Актуальні проблеми функціональної анатомії судинної системи: Матеріали наукової конференції анатомів, гістологів, ембріологів і топографоанатомів України, присвяченої 100-річчю від дня народження професора А.П. Любомудрова. - Львів, 1995. - С. 52-53.

47. Якубенко О.Д., Зинкович І.І., Сокрут В.М., Кетов С.А., Хрипаченко І.А. Вплив супероксиддисмутази на стійкість ізольованого серця до симпатоміметиків // Актуальні проблеми функціональної анатомії судинної системи: Матеріали наукової конференції анатомів, гістологів, ембріологів і топографоанатомів України, присвяченої 100-річчю від дня народження професора А.П. Любомудрова. - Львів, 1995. - С. 129-130.

48. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д., Зяблицев С.В., Хохотва И.А. Влияние лецитиновых липосом на образование продуктов метаболизма арахидоновой кислоты в условиях in vitro // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты): Тез. докл. первого российского конгресса по патофизиологии с международным участием. - М.,1996. - С. 195.

49. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д., Хохотва И.А., Кетов С.А. Влияние лецитиновых липосом на чувствительность изолированного сердца к симпатомиметикам // Сб. научн. тр. молодых ученых и специалистов, посвященный 65-летию Донецкого медицинского университета. - Донецк, 1996. - С. 69-71.

50. Зинкович И.И., Якубенко Е.Д., Удод А.А. Роль системных и внутритканевых факторов и механизмов в индивидуальной устойчивости миокарда к стрессорному повреждению // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы: Тез. докл. Второго Российского конгресса по патофизиологии (Москва, 9-12 октября 2000 г.). - М., 2000. - С.212-213.

51. Зинкович И.И., Удод А.А., Шевченко Н.И., Турсунова Ю.Д. Роль липопероксидации в чувствительности изолированного миокарда к изадрину // Укр. біохім. журн.- 2002.- Т. 74, № 4а (додаток 1).- С. 134-135.