Анотація до роботи:

Остапенко В.М. Мікробіологічне обґрунтування принципу створення комплексних антимікробних препаратів з упереджувальними властивостями щодо формування антибіотико-резистентності - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.07-мікробіологія.- Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України – 2007.

В дисертації на експериментально-теоретичному рівні мікробіологічно обґрунтована доцільність векторного створення і клінічного використання комплексних антисептичних препаратів з вихідною здатністю попереджати формування мультирезистентності до антибіотиків та елімінувати у стійких штамів R-плазміду. Серед маркерів використані риванол, хлорофіліпт і ектерицид. На моделях завідомо чутливих штамів підтверджені антиселективні властивості цих препаратів та підтверджена їх здатність відновлювати у антибіотикорезистентних штамів вихідні рівні чутливості.

Визначені параметри синергідної сумісності між хлорофіліптом, риванолом та ектерицидом у комплексному антимікробному ефекті, на основі чого розроблені технології створення комплексної антисептичної фармакосоми і мазі.

Хіміотерапевтично підтверджена лікувально-профілактична ефективність антисептичної фармакосоми при стафілококової септикопіємії та опікової хвороби лабораторних тварин. Одночасно визначені переваги розробленої мазі при локалізованої гнійно-некротичної інфекції білих мишей в порівнянні з левоміколем.

У дисертаційній роботі теоретично обґрунтований і експериментально підтверджений за прогнозованою перспективністю напрямок технологічного відтворення і впровадження у клінічну інфектологію комплексних антисептичних препаратів, синергідно поєднуючих на рівні суміщених компонентів, незалежні від показників антибіотикорезистентності вибіркові мікробоцидні, антиселективні і елімінаційно-пригнічувальні властивості щодо R-плазмід множинної лікарської стійкості мікроорганізмів.

1. За результатами здійсненого мікробіологічного моніторингу існуючої номенклатури терапевтичних антисептиків в якості константної компоненти при обґрунтуванні рецептурної структури комплексного препарату обраний риванол. На користь останнього сукупно свідчило наступне:

• незалежна від показників антибіотикорезистентності рівноцінно виражена вибіркова мікробоцидна здатність щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів;

• відсутність селективних властивостей та доведений елімінаційно-пригнічувальний вплив на R-плазміду антибіотикорезистентних штамів;

• виражена здатність до закономірного відновлення вихідної чутливості у антибіотикорезистентних стафілококів в умовах спрямованої риванолоселекції.

2. Встановлено, що риванол виявляє універсальну синергідну сумісність за антимікробними властивостями з маркерами антибіотиків, які за притаманними механізмами дії відповідно-відносяться до інгібіторів синтезу клітинної стінки, цитоплазматичної мембрани, білків на рівні рибосом і амінокислот, полісомальних компонентів РНК. Під впливом субактивних концентрацій риванолу антибіотики зазначених груп набувають переважні бактерицидні властивості, відновлюють інгібуючу здатність до відповідно стійких мікроорганізмів, уповільнюють або втрачають притаманні селективні властивості.

3. Мікробіологічно доведена доцільність композиційного суміщення в структурі комплексних антимікробних препаратів риванолу з антисептиками природного і синтетичного походження.

4. Серед досліджуваних антисептиків за відповідністю спрямованих спектрів антимікробної активності, оптимальною різноплановістю механізмів дії, вибірковістю мікробоцидних властивостей, наявністю елімінаційно-пригнічувальної здатності щодо R-плазмід пріоритетною визнана комбінація риванолу з хлорофіліптом.

5. Визначені технологічні аспекти створення комплексних антисептичних препаратів на основі суміщення риванолу з хлорофіліптом і ектерицидом.

Для парентерального застосування за антиінфекційним призначенням розроблені відповідні технології виготовлення ектерицидної та комплексної антисептичної фармакосоми, що як діючі речовини у дозозалежних співвідношеннях вміщує риванол, хлорофіліпт і ектерицид.

Для місцевого застосування запропонована технологія виготовлення мазі на основі суміщення у рецептурному складі хлорофіліпту та риванолу.

6. Доведена високо виражена хіміотерапевтична ефективність розроблених лікарських форм комплексного антисептичного препарату при генералізованій, локалізованій і опіковій гнійно-запальній інфекції, етіологічно відтворених змішаними культурами грампозитивних і грамнегативних піогенних мікроорганізмів.

В умовах парентерального застосування лікувально-профілактична здатність комплексної фармакосоми при генералізованій інфекції виявилась попередженням розвитку септикопіємії і захистом від загибелі 50-70% піддослідних тварин, а при опіковій хворобі – 100% попередженням гнійно-некротичних ускладнень у клініко-патогенетичному перебігу опікової травми.

Хіміотерапевтичні властивості комплексної антисептичної мазі при по схемному використанні на локалізованої моделі гнійної інфекції, етіологічно відтворені підшкірним зараженням білих мишей, виявились 100% попередженням розвитку осередку запалення.

Практичні рекомендації

Хлорофіліпт, ектерицид, риванол і ліпін, як офіційні засоби, широко використовуються у клінічній інфектології з притаманними засобами зовнішнього, внутрішнього або парентерального застосування. Виходячи з цього, в межах оперативного клінічного впровадження отриманих результатів доцільно рекомендувати експериментальні технології виготовлення комплексних антисептичних фармакосом на основі диспергаційного суміщення хлорофіліпту, ектерициду, риванолу і ліпіну. За спектром клінічного застосування зазначені екстемпоральні фармакосоми перспективні для аплікаційно-зрошувального лікування опікових травм II-III ступеня і попередження їх інфекційних ускладнень, а також для хіміотерапії гнійно-некротичних ран.

При здійсненні антибіотикотерапії, з метою упереджування у побічної реалізації вихідних селективних властивостей основного антимікробного препарату, доцільно його композиційне суміщення з риванолом у субактивних концентраціях.

У чинні ліпосомальні технології доцільне впровадження ектерициду як біологічно активного дисперсійного середовища з потенціючою здатністю до везикуляції фосфоліпідів, підвищенням їх сталості при зберіганні і наданням самостерилізаційних властивостей.

Публікації автора:

1. Елімінаційно-пригнічуючий вплив етакридину лактату на формування антибіотикорезистентних штамів стафілокока / Дикий І.Л., Філімонова Н.І., Гейдеріх О.Г., Остапенко В.М. // Вісник фармації. - 2004.-№4(40). - С.56-59. (Дисертант провела теоретичне обгрунтування дослідження та підбір теоретичного матеріалу; провела частину експериментів; проаналізувала одержані результати).

2. Мікробіологічне обґрунтування принципу створення комплексних антимікробних препаратів з упереджувальними властивостями щодо формування антибіотикорезистентності / Філімонова Н.І., Остапенко В.М., Дикий І.Л., Ковальов В.В. // Вісник фармації. - 2005.- №1(41).- - С.69-72.

(Дисертант провела теоретичне обгрунтування дослідження та підбір теоретичного матеріалу; провела експеримент; проаналізувала одержані результати; підготувала статтю до публікації).

3. Мікробіологічне обґрунтування придатності хлорофіліпту для створення м'якої лікарської форми антиінфекційного призначення / Дикий І.Л., Остапенко В.М., Філімонова Н.І., Гейдеріх О.Г., Ковальов В.В. // Вісник фармації. - 2005. - №4 (44). - С.73-76 (Дисертант провела підбір теоретичного матеріалу; експеримент; проаналізувала одержані результати; підготувала статтю до публікації).

4. Бактеріохімічні аспекти у визначенні механізмів антисептичної дії ектерициду / Філімонова Н.І., Дикий І.Л., Остапенко В.М., Шакун О.А // Буковинський медичний вісник. – 2006. - Т.10, №1. - С. 82-84.

(Дисертант провела теоретичне обгрунтування дослідження та підбір теоретичного матеріалу; проведення частини експериментів; проаналізувала одержані результати).

5. Деякі аспекти створення комплексних антимікробних препаратів з антиселективними властивостями / Дикий І.Л., Філімонова Н.І., Гейдеріх О.Г., Шакун О.А., Остапенко В.М. // Biomedical and Biosocial Anthropology. – 2006. - № 6. - С. 32 – 35.

(Дисертант провела аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного та лабораторного матеріалу, обробила та проаналізувала результати дослідження).

6. Технологические основы получения и перспективы клинического применения липосом: Методические рекомендации / Дикий И.Л., Чуешов В.И., Филимонова Н.И. Остапенко В.Н., Стрельников Л.С., Яковенко В.Д., Великая М.М., Шакун Е.А., Спиридонов А.В. -Х., 2005. - 24 с.

7. Мікробіологічне обґрунтування створення комплексних антимікробних препаратів, запобігаючих формуванню R-плазмідної антибіотикорезистентності / Філімонова Н.І., Гейдеріх О.Г., Остапенко В.М., Ковальов В.В. // Клінічна фармація в Україні: Мат. V Всеукраїнської науково-практ. конф. (18-19 листопада 2004р.). – Харків, 2004. - С.104.

8. Вивчення синергізму між діючими речовинами у м’якій лікарській формі з хлорофіліптом / Філімонова Н.І., Ковальов В.М., Остапенко В.М., Ковальов В.В.// Матеріали VI з’їзду Фармацевтів України. – Харків, 2005. -С. 615.

9. Актуальність введення препарату амізон до складу м’якої лікарської форми з екстрактом хлорофіліпту / Ковальов В.В., Філімонова Н.І., Остапенко В.М. // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наукових статей. – Запоріжжя, 2006. - Вип.XV, Т.2. - С. 448-449.