Лук'янова Наталія Юріївна. Молекулярно-біологічні особливості злоякісних пухлин яєчника з фенотипом лікарської резистентності : дис... канд. біол. наук: 14.01.07 / НАН України; Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького. — К., 2007. — 126арк. : іл. — Бібліогр.: арк. 106-126.
Анотація до роботи:
Лук’янова Н.Ю. Молекулярно-біологічні особливості злоякісних пухлин яєчника з фенотипом лікарської резистентності. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.01.07 – Онкологія.- Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ –2007.
Дисертація присвячена дослідженню молекулярно-біологічних особливостей злоякісних клітин лінії А2780 при формуванні резистентності до цисплатину і доксорубіцину та з’ясуванню їх можливого прогностичного значення в пухлинах хворих на рак яєчника.
В експериментах in vitro показано, що формування фенотипу лікарської резистентності до цисплатину та доксорубіцину супроводжується змінами морфологічної будови та ускладненням ультраструктурної організації вихідних клітин лінії А2780. Доведено, що в умовах застосування різних цитостатиків, феномен лікарської резистентності формується із залученням різних механізмів: резистентність до доксорубіцину в клітинах раку яєчника людини відбувається за mdr1-залежним механізмом, а резистентність до цисплатину – шляхом зміни експресії ферментів глутатіонової системи та антиапоптичного білку Bcl-2.
Встановлена кореляція експресії молекулярних маркерів, асоційованих з лікарською резистентністю, з клініко-морфологічними характеристиками хворих на рак яєчника. Найбільш інформативними імуногістохімічними маркерами резистентності пухлин хворих на рак яєчника до цитотоксичної дії доксорубіцину є підвищена експресія Р-глікопротеїну, в той час як гіперекспресія Bcl-2 та глутатіон-S-трансферази в цих пухлинах свідчить про наявність резистентності злоякісних клітин до цисплатину та карбоплатину, відповідно. Підвищений рівень експресії Р-gp, GST та Bcl-2 є характерним для хворих на рак яєчника з низькою медіаною тривалості життя.
В роботі охарактеризовано молекулярно-біологічні особливості злоякісних клітин яєчника з фенотипом ЛР в системі in vitro та у хворих на РЯ.
В результаті довготривалого культивування клітин епітеліальної карциноми яєчника людини лінії А2780 в умовах зростаючих концентрацій цисплатину та доксорубіцину отримано клітинні сублінії (А2780/DDP та А2780/Dox), резистентні до дії відповідних цитостатиків .
2. Показано, що за умов застосування різних цитостатиків феномен ЛР формується із залученням як спільних, так і різних молекулярних механізмів; формування феномену лікарської резистентності як до цисплатину, так і до доксорубіцину в клітинах РЯ людини, супроводжується підвищенням адгезивних властивостей клітин та зниженням їх проліферативної активності.
3. У механізмі розвитку резистентності клітин лінії А2780/DDP до цисплатину провідною є антиапоптична програма, яка реалізується за рахунок підвищенння рівня білку Bcl-2 та зниження CD95/Fas-антигену. Глутатіонова система при підвищенні рівня резистентності клітин А2780/DDP компенсує зниження кількості МТ, які метаболізують препарати даного класу.
4. Формування резистентності до доксорубіцину в клітинах лінії А2780/Dox відбувається за mdr-залежним шляхом. Основною складовою резистентності до доксорубіцину є значне підвищення рівня експресії Р-gp в більшості злоякісних клітин; рівень експресії всіх інших досліджуваних маркерів при формуванні фенотипу ЛР у цих клітин істотно не змінюється.
5. Доведено кореляцію експресії молекулярних маркерів, асоційованих з ЛР, з традиційними маркерами прогнозу ефективності терапії та перебігу захворювання хворих на РЯ.
6. Встановлено, що найбільш інформативними імуногістохімічними маркерами резистентності пухлин хворих на рак яєчника до цитотоксичної дії доксорубіцину є підвищена експресія Р-глікопротеїну, в той час як гіперекспресія Bcl-2 та глутатіон-S-трансферази в цих пухлинах свідчить про наявність резистентності злоякісних клітин до цисплатину та карбоплатину, відповідно.
7. Показано, що підвищений рівень експресії в пухлинних клітинах деяких маркерів апоптозу та ЛР (Р53, Bcl-2, P-gp та GST) корелює з тривалістю життя хворих на РЯ, що може свідчити про доцільність їх використання у розробці індивідуальних схем протипухлинної терапії та прогнозі перебігу захворювання.
Публікації автора:
1. N. Yu. Lukyanova, G.I.Kulik, O.V.Yurchenko, K.M. Shatrova, L.I. Vorobyova, V.S.Svintitsky, G.V.Evtushenko, V.F.Chekhun. Expression of p53 and Bcl-2 proteins in epithelial ovarian carcinoma with different grade of differentiation //Experimental Oncology. - 2000. - T. 22, № 1.- C.91-93. (Проводила морфологічні та імуногістохімічні дослідження, приймала участь у написанні і оформленні статті).
2. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в лекарственной резистентности опухолей // Вопросы онкологии. – 2000.-Т.46, № 46.-C.121-129. (Приймала участь у обробці наукових даних, написанні та оформленні статті)
S.Mikhalap, L.Shlapatska, A.Berdova, O.Yurchenko, F.Lopez, N.Yu. Lukyanova, S.P.Sidorenko. Monoclonal antibody IPO-38 in evaluation of proliferative activity of tumor cells // Experimental Oncology. - 2000. - Т.22.- №2, С.36-38. (Проводила морфологічні та імуногістохімічні дослідження).
Лук’янова Н.Ю., Юрченко О.В., Шпильова С.І., Свінцицький В.С., Кулік Г.І., Чехун В.Ф. Чутливість до протипухлинних препаратів та експресія молекулярних маркерів апоптозу і лікарської резистентності у хворих на рак яєчників // Здоровье женщины.- 2005. – Т.2. - №22 , часть 2. – С.52-54. (Проводила морфологічні та імуногістохімічні дослідження, визначала індивідуальну чутливість хворих до протипухлинних препаратів, приймала участь у написанні і оформленні статті).
V.F.Chekhun, N.Yu.Lukyanova, O.V.Yurchenko, G.I.Kulik. The role of expression of the components of proteome in the formation of molecular profile of human ovarian carcinoma A2780 cells sensitive and resistant to cisplatin // Experimental Oncology.- 2005. - T.27.- №3.- С.191-195. (Власноруч отримала резистентну до цисплатину лінію клітин А2780, проводила імуноцитохімічні дослідження, приймала участь у обробці експериментальних даних та написанні і оформленні статті).
Лук’янова Н.Ю., Юрченко О.В., Свінцицький В.С., Чехун В.Ф. Прогностичні молекулярні маркери у хворих на рак яєчника // Онкология. - 2006.- Т.8. - №3. – С.241-244. (Проводила імуногістохімічні дослідження, приймала участь у обробці наукових даних та написанні і оформленні статті).
Лукьянова Н.Ю., Михалап С.В., Кулик Г.И., Воробьева Л.И., Свинцицкий В.С., Чехун В.Ф. Экспрессия некоторых регуляторных белков апоптоза в злокачественных эпителиальных опухолях яичников, обладающих различной чувствительностью к противоопухолевым препаратам // Материалы II съезда онкологов стран СНГ . – Киев, 2000. – С. 303.
Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Юрченко О.В., Свинцицкий В.С., Чехун В.Ф. Роль некоторых компонентов протеома злокачественных опухолей яичника в формировании лекарственной резистентности // Материалы III съездa онкологов и радиологов СНГ. – Минск, 2004. – С.311.
Лукьянова Н.Ю., Чехун В.Ф. Изменение компонентов протеома опухолевых клеток А2780 и MCF-7 при формировании фенотипа лекарственной резистентности //Материалы VII международной конференции молодых онкологов «Современные проблемы экспериментальной онкологии». – Киев, 2006. – С.54.
Лукьянова Н.Ю., Шпилевая С.И., Кулик Г. И., Чехун В.Ф. Экспрессия молекулярных маркеров апоптоза и лекарственной резистентности у больных раком яичников // Матеріали 11-го з'їзду онкологів України.- Крим, Судак, 2006 .- С.30.
Лукьянова Н.Ю., Шпилевая С.И., Свинцицкий В.С., Чехун В.Ф. Прогностические маркеры эффективности противоопухолевой терапии у больных раком яичников. // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ .- Баку, 2006. - С.227-228.
Лук’янова Н.Ю., Юрченко О.В., Свінцицький В.С., Шпильова С.І., Кулик Г.І., Чехун В.Ф. Прогностичні молекулярні маркери у хворих на рак яєчника. // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю: Молекулярні основи і клінічні проблеми резистентності до лікарських засобів.—Київ, 2006 – С.36.
