Анотація до роботи:

Замкова А.В. Нейрофармакологічні властивості нових похідних арилпіперазину. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук
за спеціальністю 14.03.05 — фармакологія. — Одеський державний медичний
університет МОЗ України. — Одеса, 2008.

Дисертація присвячена експериментальному пошуку потенційних лікарських засобів з нейротропною дією серед 40 нових похідних арилпіперазину (з різними замісниками у арилпіперазиновій та термінальній частинах молекули) - 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину, 1-арил-4-[(3,4,5-триметокси)фенил]пиперазину, а також похідних арилпіперазину, що містять норборненовий або триоксопіримідиновий фрагмент. Вивчення гострої токсичності показало, що для всіх досліджених сполук значення їх LD₅₀150–500 мг/кг. Тобто досліджені сполуки можна віднести до низькотоксичних речовин, та речовин, які займають місце помірнотоксичних сполук у класифікації К.К. Сидорова. У результаті фармакологічного аналізу нейротропних властивостей арилпіперазину встановлено, що найбільш високу анксіолітичну активність серед досліджених сполук проявили похідні нафталімідо(алкіл)піперазину та триоксопіримідину. Вони у 2-3 рази, за активністю перевищували буспірон. Також виявлено сполуки (похідні арилпіперазину та норборнену), які за антипсихотичною активністю у дозі 10 мг/кг не поступалися рефренс-препарату галоперидолу, поряд з виразними анксіолітичними властивостями (5 мг/кг) – виявлено їх дозозалежний ефект. Аналіз отриманих даних по нейролептичній дії та впливу на апоморфін-стереотипну поведінку (всі вони на 35-90 % пригнічують апоморфінову стереотипію у щурів) свідчить пор те, що, видно, ці сполуки являються лігандами дофамінових D₂- рецепторів. При вивченні нейротропних властивостей нових похідних триоксопіримидину показано, що досліджені сполуки у дозі 10–150 мг/кг мають виразні анксіолітичні, седативні, снодійні та протисудомні властивості. Саме ці сполуки проявляють виразний афінітет до серотонінових 5-НТ_1А- рецепторів ЦНС. При вивченні антидепресивної активності виявлено дві сполуки, які за активністю не поступаються амітриптиліну – це похідні нафталімідо(алкіл)піперазину та триметоксібензоілпіперазину.

У дисертації наведено вирішення актуальної проблеми нейрофармакології, яке полягає у теоретичному й експериментальному обґрунтуванні доцільності подальшого розширення галузей застосування та впровадження у медичну практику нових похідних арилпіперазіну для регулювання тривоги, лікування стрес-залежних захворювань та нервово-психічних розладів.

1. Показано, що анксіолітична активність досліджених нових похідних арилпіперазину у значній мірі залежить від їх структури: довжини полімтиленового ланцюга та замісника в імідній та арилпіперазиновій частинах молекули. Наявність у арильній частині атому хлору у пара-положені, незалежно від замісника у нафталімідній частині, приводить до значного підвищення анксіолітичної активності (12, 13 і 25).

2. Найвищу анксіолітичну активність проявила сполука з орто- і мета-диметоксильним замісником у арильній частині (15), яка у 2,5 рази за активністю перевищує буспірон. Відмічено, що у ряді незаміщених похідних нафталімідо(алкил)піперазину найбільшу анксіолітичну активність має сполука 3, яка за активністю перевищує буспірон. Наявність нітро-групи як у імідній, так і в арилпіперазиновій частинах молекули спричиняє значне зниження анксіолітичної активності.

3. Серед нових похідних триметоксифенілпіперазину виявлена сполука 37 (пара-Cl), яка оказує анксіолітичну дію, не поступаючись за активністю буспірону, але на відміну від останнього, посилює рухову активність. Встановлено, що всі досліджені похідні триметоксифенілпіперазину володіють виразними антидепресивними властивостями та на 20-30 % знижують час іммобілізації мишей порівняно з контролем. При цьому сполука 36 (орто-Cl) за антидепресивною активністю не поступається амітриптиліну.

4. Встановлено, що у ряді досліджуваних нових похідних триоксопіримідину найбільш високою анксіолітичною активністю і максимальним афінітетом до 5-НТ_1А рецепторів мають похідні вероналу 33 та 34. Спектр нейрофармакологічної активності сполук 32–35, на відміну від буспірону, включає також снодійний, протисудомний, наркозний ефекти, які, можливо, опосередковуються їх зв’язуванням з барбітуратною ділянкою ГАМК_А- рецептору.

5. Виявлено, що всі досліджені похідні арилпіперазину з норборненовим фрагментом у дозі 10 мг/кг через 40 хв проявляють виразний антипсихотичний ефект на рівні голоперидолу, два з яких володіють довготривалою дією (через 120 хв). Всі вони, як й галоперидол знижували стереотипну поведінку у щурів, яка викликана введенням агоністу D₂- рецепторів – апоморфіну (0,75 мг/кг) та, видно, є блокаторами D₂- рецепторів.

6. Всі досліджені сполуки низькотоксичні, так як їх LD₅₀300–500 мг/кг, за виключенням похідних триоксопіримідину, у яких LD₅₀=150 мг/кг.

Публікації автора:

1. Голтуренко А.В. Синтез и фармакологические свойства 1-арил-4-[4-(нафталимидоалкил)]пиперазинов / Андронати С.А., Соболева С.Г., Голтуренко А.В., Костенко Е.А., Карасева Т.Л. // Хим.-фарм. журн.— 2002. — Т. 36, № 11. — С. 15–17. Внесок дисертанта — проведення експериментальних досліджень, статистичної і математичної обробки результатів, оформлення статті.

2. Голтуренко А.В. Аффинитет к 5-НТ_1А рецепторам и влияние на состояние тревоги у крыс в условиях конфликтной ситуации 1-арил-4-[(нафталимидо)алкил]пиперазинов / Андронати С.А., Воронина Т.А., Карасёва Т.Л., Макан С.Ю., Соболева С.Г., Голтуренко А.В., Молодавкин Г.М., Варава В.М., Галатин А.Ф. // Доповіді НАН України. — 2004. — № 4. — С. 169–174. Внесок дисертанта — проведення експериментальних досліджень та їх часткова інтерпретація, оформлення статті.

3. Голтуренко А.В. Нейрофармакологические свойства фенилпиперазинил
   бутилбарбитуровых кислот / Карасёва Т.Л., Голтуренко А.В., Макан С.Ю., Колодеев Г.Е., Андронати С.А. // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. — 2005. — № 3. — С. 25-27. Внесок дисертанта — проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів та їх інтерпретація, підготовка статті до друку.

4. Голтуренко А.В. Синтез и нейротропные свойства 1-арил-4-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазинов / Соболева С.Г., Галатин А.Ф., Карасёва Т.Л., Голтуренко А.В., Андронати С.А. // Хим.-фарм. журн. — 2005. — Т 39, № 5. — С. 12–14. Внесок дисертанта — проведення експериментальних досліджень, статистичної і математичної обробки результатів, оформлення статті.

5. Замковая А.В. Структура — анксиолитические сврйства фталимидных и нафталимидных производных арилпиперазина / Замковая А.В., Карасёва Т.Л. // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. — 2007. - № 2(12). — С. 110–112. Внесок дисертанта — проведення експериментальних досліджень, статистичної і математичної обробки результатів, оформлення статті.

6. Замковая А.В. Новые производные 1-арил-4-[(нафталимидо)алкил]пиперазина. Синтез и свойства / Соболева С.Г., Карасёва Т.Л., Замковая А.В. // Журн. орг. та фарм. хімії. - 2008. — Т 6, вип. 1(21). — С .20–24. Внесок дисертанта — проведення експериментальних досліджень та їх часткова інтерпретація, оформлення статті.

7. Golturenko A.V. Synthesis and anxiolytic properties of 1-aryl-4-[(naphthalimido)alkyl]piperazines / Soboleva S.G., Galatin A.F., Golturenko A.V., Karaseva T.L.,Andronati S.A. // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles, Sept. 30–Oct. 3 2003. : abst. — Kharkiv, 2003. —- P. 260. Внесок дисертанта — пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка даних.

8. Голтуренко А.В. Фармакологические свойства арил(гетарил)пиперазинов / Соболева С.Г., Карасёва Т.Л., Голтуренко А.В., Кожухарь Е.М., Галатин А.Ф, Андронати С.А. // ХХ Українська конференція з органічної хімії, 20–24 верес. 2004 р. : тези доп. — Одеса, 2004. — С. 488. Внесок дисертанта — пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка даних, підготовка до друку.

9. Golturenko A.V. Neuropharmacological properties of 1-(phenylpiperazinylbarbityric) acids / Andronati S.A., Karaseva T.L., Makan S.U., Kolodeev G.E., Golturenko A.V. // 8-th European College of Nueropsychopharmacology Regional Meeting, Apr. 14–16 2005. : аbst. — Moscow, 2005. — P. 156. Внесок дисертанта — проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів та їх інтерпретація, підготовка до друку.

10. Замкова А.В. Нейротропні властивості нових похідних 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазіну / Карасьова Т.Л., Замкова А.В., Соболева С.Г., Андронаті С.А. // Фармакологія-2006 – Крок в майбутнє : ІІІ Національний з’їзд фармакологів України, 17–20 жовт. 2006 р. : тези доп. — Одеса, 2006. — С. 66. Внесок дисертанта — проведення експериментальних досліджень, статистичної обробки результатів, їх інтерпретація, оформлення тез.

11. Замковая А.В. Синтез и нейротропные свойства новых производных арилпиперазина, содержащих норборненовый фрагмент / Соболева С.Г., Карасева Т.Л., Замковая А.В., Андронати С.А., Касьян Л.И., Тарабара П.Н // ХХI Українська конференція з органічної хімії, 1–5 жовт. 2007 р. : тези доп. — Чернігів, 2007. — С. 331. Внесок дисертанта — проведення експериментальних досліджень, статистичної і математичної обробки результатів, їх інтерпретація, оформлення тез.