Анотація до роботи:

Попова Л.В. Нейрофармакологічний аналіз ноотропної і снодійної дії ГАМК-ергічних сполук – похідних 1,4-бенздіазепіну і 1,3,4-бензтриазепіну. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2006.

Дисертація присвячена вивченню нейрофармакологічного спектру дії 17 сполук – похідних 1,4-бенздіазепіну і 1,3,4-бензтриазепіну з різними замісниками у гетероциклі. Вивчення фармакологічних властивостей похідних 1,3,4-бензтриазепіну показало, що серед досліджуваних сполук виявлено речовини, які мають психостимулюючі, депресивні, седативні, протисудомні і ноотропні ефекти. Серед цих сполук виявлені речовини, які в дозі 10 мг/кг покращують вилучення інформації із пам'ятного сліду, яка була отримана до введення речовин експериментальним тваринам. Отримані результати показали перспективу пошуку нових сполук з ноотропною активністю серед похідних 1,3,4-бензтриазепіну. Було вивчено порівняльні фармакологічні властивості циназепаму і зопіклону (снодійна, міорелаксантна, протисудомна і ноотропна). Вивчення ноотропної активності 1,4-бенздіазепінових анксиолітиків – феназепаму, альпразоламу, гідазепаму, циназепаму і похідного циклопіролону – зопіклону показало, що тільки гідазепам у дозі 0,5 мг/кг і циназепам 0,05-0,5 мг/кг проявляють ноотропну активність. Зопіклон 7,5 мг/кг не має ноотропної активності. Результати отримані за допомогою аналізу ЕКоГ впливу циназепаму і зопіклону на структуру сну щурів. Показано, що обидва препарати збільшують час загальної тривалості сну. Під дією циназепаму пропорційно збільшується тривалість як повільнохвильового (ортодоксального), так і парадоксального сну. Зопіклон збільшує загальну тривалість сну за рахунок збільшення ортодоксального сну. Під дією зопіклону тривалість парадоксалльного сну практично не змінюється.

У дисертації наведено експериментальне і теоретичне обгрунтування дії нових похідних 1,3,4-бензтриазепінового і 1,4-бенздіазепінового ряду, які відкривають перспективу подальшого розширення галузей застосування і впровадження їх у медичну практику для лікування розладів сну, а також для корекції вроджених і набутих неврологічних дефіцитів (втрата пам’яті) у похилому і літньому віці, так і при затримці розумового розвитку у дітей.

1. Серед нових похідних 1,3,4-бензтриазепіну виявлені сполуки, які в інтервалі доз 1-10 мг/кг мають широкий спектр нейротропної активності, що включає протисудомні, активуючі, антидепресивні, ноотропні та інші ефекти. Досліджувані сполуки нетоксичні, їх LD₅₀ при внутрішньоочеревинному введенні >400 мг/кг.

2. Встановлено вплив на ЕКоГ щурів найбільш активного похідного 1,3,4-бензтриазепіну – сполуки 6 (7-метил-5-феніл-1,3-дигідро-3Н-1,3,4-бензтриазепіну-2-тіону), який у дозі 10 мг/кг, введений одразу після навчання, полегшує пам'ять у експериментальних тварин і має подібний до ноотропілу (400 мг/кг) вплив на спектр фізіологічних ритмів: спостерігається збільшення потужності активуючих бета-1, альфа- та тета-ритмів кори та гіпокампу.

3. Встановлено, що серед анксиолітиків, препаратів 1,4-бенздіазепінового ряду (феназепаму, гідазепаму і алпразоламу), тільки гідазепам, який введено у дозі 0.5 мг/кг одразу після навчання, поліпшує пам'ять у щурів з коефіцієнтом дискримінації 0.40, що в 5.7 разів вище у порівнянні з контролем, і за вираженістю ноотропного ефекту не поступається ноотропілу (400 мг/кг) з коефіцієнтом дискримінації 0,48.

4. За вираженістю і глибиною снодійного ефекту циназепам має деякі переваги перед препаратом порівняння зопіклоном. За потенціюванням снодійного ефекту барбітуратів ЕD₅₀ циназепаму 0.4 мг/кг, а зопіклону – 7.5 мг/кг. Циназепам у дозах 1 і 5 мг/кг збільшує загальну тривалість сну у мишей в 2 і 4 рази відповідно, у порівнянні з контролем, а зопіклон у дозі 5 мг/кг – в 1.8 разів. Циназепам (5мг/кг) на відміну від зопіклону (5 мг/кг) скорочує латентний період початку сну мишей у 2 рази, у порівнянні з контролем.

5. Встановлено, що циназепам у дозах 0.05-0.4 мг/кг, який введено одразу після навчання, покращує пам’ять у щурів за методом “дискримінації образів у просторі” в 3,9-4,2 рази збільшує коефіцієнт дискримінації, на відміну від зопіклону (7.5 мг/кг), який не впливає на пам'ять, у порівнянні з контролем.

6. Циназепам у дозі 0.5 мг/кг проявляє антигіпоксичні властивості і в 1.5 рази збільшує тривалість виживання мишей в умовох гіпоксії, на відміну від зопіклону у дозах 0.5 - 7.5 мг/кг, у порівнянні з контролем. Встановлено, що циназепам в 2 рази є менш токсичним від зопіклону, для циназепаму LD₅₀=650 мг/кг, а для зопіклону - LD₅₀=340 мг/кг (при внутрішньоочеревинному введенні).

7. Застосування циназепаму (2.5-5.0 мг/кг) викликає дозозалежні зміни циклу "сон-неспання", які полягають у скороченні фази неспання і пропорційному видовженні глибокого повільнохвильового і парадоксального сну. За характером впливу на цикл "сон-неспання" циназепам не поступається зопіклону (5-7.5 мг/кг), який скорочує тривалість фази неспання, збільшує тривалість глибокого повільнохвильового сну, але не впливає на тривалість фази парадоксального сну.

Публікації автора:

1. Фармакологічні властивості 1,3,4-бензтриазепінів з різними замісниками / Попова Л.В., Власюк С.В., Павловський В.І., Карасьова Т.Л., Андронаті С.А. // Фармац. журн. – 2002. – № 2. – С. 89-92. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, оформлення статті до друку).

2. Пошук речовин, які поліпшують процеси пам'яті серед 1,2-дигідро-3Н-1,3,4-бензотриазепін-2-онів і –2-тіонів / Карасьова Т.Л., Попова Л.В., Власюк С.В., Павловський В.І., Андронаті С.А. // Фармац. журн. – 2003. – № 2. – С. 61-64. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів, оформлення статті).

3. Карасьова Т.Л., Попова Л.В., Андронаті С.А. Вивчення впливу анксиолітиків, похідних 1,4-бенздіазепінового ряду на процеси пам'яті в експериментах на щурах // Ліки. – 2003. – № 3-4. - С. 84-86. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).

4. Вплив циназепаму на структуру циклу спання-неспання у щурів / Годлевський Л.С., Карасьова Т.Л., Попова Л.В., Степаненко К.І., Андронаті С.А. // Досягнення біології та медицини. – 2005. - № 2. - С. 22-26. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).

5. Андронати С.А., Карасева Т.Л., Попова Л.В. ГАМК-ергические снотворные средства // Фармацевтична Україна. - 2004. - № 2. – С. 18-22. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, статистична обробка, аналіз отриманих даних, підготовка статті до друку).

6. ГАМК-ергические снотворные средства / Андронати С.А., Карасева Т.А., Попова Л.В., Макан С.Ю., Бойко И.А. // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. – 2004. - № 1 (5). – С. 6-17. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, статистична обробка, підготовка до друку).

7. Синтез та властивості гетероциклічних сполук на основі семікарбазонів 2-амінобензофенонів / С.В. Власюк, Л.В. Попова, Т.Л. Карасьова, В.І. Павловський // XIX Українська конференція з органічної хімії. - Львів, 2001. - С. 249. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).

8. Аndrоnаti Study of the influence of 1,4-benzodiazepine anxiolytics on memory processes in rats / Т.L. Каrаseva, L.V. Pоpоvа, V.I. Рavlovsky, S.А. // Abstracts International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles, - Kharkiv, - 2003. – С. 252. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).

9. Андронати С.А., Карасева Т.Л., Попова Л.В. Новые ГАМК-ергические снотворные средства // IV научно-практический семинар "Научные основы создания лекарственных средств", Гурзуф, - 2003. – С. 3-10. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).

10. Нейрофизиологический анализ ноотропных эффектов производных 1,3,4-бензтриазепина по сравнению с пирацетамом / Л.В.Попова, Т.Л. Карасева, Б.А. Лобасюк, В.И. Павловский // ХХ Украинская конференция с органической химии. - Одесса, 2004. – С. 551. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).

11. Влияние циназепама на структуру сна крыс (по данным електрокортикографии) / Андронати C.A., Карасева Т.А., Годлевский Л.С., Попова Л.В., Степаненко К.И. // Конференція Українського товариства нейронаук (з міжнародною участю) "Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти". - Донецьк, 2005. – Т. 1, № 1. – С. 6. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація отриманих даних).

12. Карасьова Т.Л., Попова Л.В., Андронаті С.А. Вплив ГАМК-ергічних снодійних засобів циназепаму і зопіклону на пам'ять у дослідах на щурах // VI Національний з'їзд фармацевтів України. - Харків, 2005. – С. 522-523. (Дисертантом проведені експериментальні дослідження, іх аналіз та оформлення публікації).