Анотація до роботи:

Волошенков Д.Б. Нейротропні ефекти координаційних сполук на основі оксіетилідендифосфанату германію з нікотиновою кислотою, нікотинамідом і магнієм (МІГУ- 4, 5, 6). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України.- Одеса, 2008.

У роботі проведено дослідження особливостей впливу нових біологічно активних сполук германію на основі оксіетилідендифосфонової кислоти з нікотиновою кислотою, нікотинамідом і магнієм (відповідно МІГУ-4, 5, 6) на поведінкову активність і електрофізіологічні процеси у інтактних тварин, а також в умовах моделювання нейропатологічних синдромів. Показано, що всі три біологічно активних речовини знижують рухову активність, ослаблюють м'язовий тонус і мають протисудомну дію. Найвираженішу протисудомну дію на моделях як гострої, так і хронічної судомної активності виявляє МІГУ-5, який у дозі 90,0 мг/кг в умовах розвинутого пентилентетразолового кіндлінга зменшував середню важкість судом з 4,8 балів у контролі до 3,3 балів у досліді. Встановлено, що його протисудомна дія обумовлена потенціюванням механізмів як прямого, так і зворотного гальмування в системі колатералей Шафера. Ізоболографічний аналіз виявив вибіркове потенціювання сполукою МІГУ-5 протисудомних ефектів вальпроату натрію, карбамазепіну, дифенілгідантоїну, топірамату, габапентину, ламотриджину і левітирацетаму. Зроблено висновок про те, що нові БАР мають виразну нейрофармакологічну активність, яка полягає в зміні поведінкових і електрофізіологічних реакцій тварин в умовах експериментальних моделей епілепсії та паркінсонізму, реактивності нейронів кори головного мозку і зрізів гіпокампу, що обумовлює доцільність їх подальшого поглибленого вивчення як перспективних антиконвульсантів.

У дисертації наведено нове вирішення актуальної проблеми фармакології та медицини, яке полягає у пошуку нових потенційних високоефективних і безпечних протисудомних лікарських засобів. У роботі експериментально встановлено, що координаційні сполуки оксіетилідендифосфонатогерманатів з різними біолігандами мають виразну нейрофармакологічну активність, яка полягає в зміні поведінкових і електрофізіологічних реакцій тварин в умовах експериментальних моделей епілепсії та паркінсонізму, реактивності нейронів кори головного мозку і зрізів гіпокампу, що обумовлює доцільність їх подальшого поглибленого вивчення як перспективних антиконвульсантів.

1. Серед досліджених координаційних сполук оксіетилідендифосфонатогерманатів з різними біолігандами (МІГУ-4, 5, 6) виявлено біологічно активні речовини, які мають широкий нейротропний спектр, що включає анксіолітичну, седативну, протисудомну, адаптогенну активність.

2. За виразністю і широтою спектра протисудомної дії сполука МІГУ-5 значно перевищує відповідні ефекти сполук МІГУ-4 і 6. Середньоефективні протисудомні дози (ЕД₅₀) на моделі максимальних електрошокових судом для МІГУ-4, 5 і 6 відповідно складають: для мишей > 300,0 мг/кг, 92,0 мг/кг і 164,0 мг/кг; для щурів > 300,0 мг/кг, 78,0 мг/кг і 191,0 мг/кг; на моделі пентилентетразол-викликаних судом – для мишей: > 200,0 мг/кг, 64,9 мг/кг, 182,0 мг/кг. Захисний індекс (ТД₅₀/ЕД₅₀) для МІГУ-5 складає 1,7, що відповідає такому для вальпроєвої кислоти.

3. Встановлено, що сполука МІГУ-5 має дозозалежні протисудомні ефекти на моделях осередків епілептичної активності та їхніх комплексів, а також на моделях аудіогенних і 6-Гц-викликаних судом. Разом з тим, МІГУ-5 є не ефективний на моделях судом, викликаних пікротоксином, бікукуліном і стрихніном.

4. Курсове, протягом 14-ти днів, введення МІГУ-5 у дозі 45,0 мг/кг не змінює судомний поріг і не викликає розвитку толерантності, а припинення введення МІГУ-5 не обумовлює виникнення синдрому віддачі. Щоденне введення МІГУ-5, перед тестуючою епілептогенною стимуляцією, затримує розвиток хімічного і електростимуляційного кіндлінгу, але має незначну протисудомну дію в умовах сформованого кіндлінгу.

5. Зниження, під впливом сполуки МІГУ-5, амплітуди популяційного спайка, який відображає моносинаптичну активацію пірамідних нейронів поля СА₁ гіпокампальних зрізів, а також додаткових популяційних спайків, обумовлених полісинаптичною активацією нейронів, дає можливість припустити, що МІГУ-5 потенціює як пряме, так і зворотне гальмування в системі колатералей Шафера.

6. Ізоболографічний аналіз взаємодії сполуки МІГУ-5 із загальноприйнятими і новими протиепілептичними препаратами показав, що комбінації МІГУ-5 з фенітоїном, карбамазепіном і ламотриджином приводять до розвитку синергізму їх протисудомної дії, а в умовах сумісного застосування МІГУ-5 і вальпроєвої кислоти, топірамату і габапентину відзначається просте підсумовування їх протисудомних ефектів. У жодній комбінації МІГУ-5 з протиепілептичними препаратами не відзначалося взаємодії за антагоністичним типом, а також посилення нейротоксичного ефекту препаратів у тесті «обертового стрижня».

7. Показано, що досліджувані сполуки, при їхньому системному введенні, також мають протипаркінсонічну дію, виразність якої залежить від способу моделювання паркінсонічного синдрому. Так, на моделі оксотреморин-викликаного тремору найбільш виразну дію має МІГУ-4, а на моделі резерпін-викликаної м'язової ригідності – МІГУ-6. Останній також має протипаркінсонічну дію на моделі каїнат-викликаного паркінсонічного синдрому, однак був менш ефективний на моделі 6-ГДА-викликаного синдрому.

8. Результати комплексного дослідження ефектів нових похідних оксіетилидендифосфонатогерманатів з біолігандами на інтактних тваринах, а також в умовах моделювання різних нейропатологічних синдромів, переконливо показують перспективність їхнього подальшого дослідження в експериментальній фармакології для створення відповідних нейротропних лікарських засобів.

Публікації автора:

1. Волошенков Д.Б. Эффекты производных дифосфоната германия с никотиновой кислотой, никотинамидом и магнием на активное избегание у крыс / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко // Інтегративна антропологія. - 2005.- № 1-2 (5-6) – С. 51-54. Дисертантом проведено аналіз експериментального матеріалу, оформлення статті до друку.

2. Волошенков Д.Б. Вплив нової сполуки германію з нікотинамідом на різні форми судомного синдрому / Д.Б. Волошенков, О.А. Шандра, В.В. Годован // Одеський медичний журнал.- 2005.- № 2 (88).- С.22-25. Дисертантом проведено експериментальні дослідження, аналіз результатів і підготовка статті до друку.

3. Волошенков Д.Б. Вплив похідних дифосфонату германію з нікотинамідом, нікотиновою кислотою та магнієм на ригидність м’язів, тремор і салівацію у щурів та мишей / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, В.В. Годован, О.А. Шандра // Одеський медичний журнал.- 2005.- № 4 (90).– С.21-24. Дисертантом проведений аналіз і інтерпретація результатів, підготовка статті до друку.

4. Волошенков Д.Б. Изоболографический анализ взаимодействия МИГУ-5 с общепринятыми и новыми противоэпилептическими препаратами в условиях модели 6-Гц-вызванных судорог у мышей / Д.Б. Волошенков, П.А. Шандра, О.А. Кащенко // Одеський медичний журнал.- 2007.- № 1 (99) – С. 30-35. Дисертантом обґрунтовані мета наукового дослідження та висновки, проведенні експериментальні дослідження.

5. Волошенков Д.Б. Особенности развития коразолового киндлинга у крыс разного возраста / А.А. Шандра, Д.Б. Волошенков // Проблемы старения и долголетия : IV Національний конгрес геронтологів України, 11-13 жовтня 2005 р. : тези доп. - Київ, 2005. - Т. 14. - С. 62-63. Дисертантом проведений аналіз експериментального матеріалу і оформлення тез до друку.

6. Voloshenkov D.B. Germanium dyphosphonate compound with nicotiniamide influence on different forms of seizure activity / D.B. Voloshenkov, V.V. Godovan, V.I. Kresuyn, A.A.Shandra, R.S.Vastyanov // Epilepsia.- 2005.- Vol. 46, Suppl. 6.- P. 362 (Epilepsia : 26^th International Epilepsy Congress, 28 August -1 September 2005 : abstracts. – Paris, 2005.) Дисертантом проведений аналіз експериментального матеріалу і оформлення тезів до друку.

7. Волошенков Д.Б. Влияние производных дифософоната германия с никотинамидом и никотиновой кислотой на оксотреморин-вызванную саливацию и тремор у мышей / Д.Б. Волошенков, В.В. Годован, О.А. Кащенко, О.А. Шандра // Гомеостаз: физиология, патология, фармакология и клиника : II міжнародна наукова конференція, 28-29 вересня 2005 р. : тези доп. - Одеса, 2005. - С.112-114. Дисертантом проведена статистична обробка отриманих результатів і оформлення тез до друку.

8. Voloshenkov D.B. Diphoshonate germanium with nicotinic acid, nicotinamide and magnesium compounds influence on the 6Hz model of partial epilepsy / O.A. Kaschenko, D.B. Voloshenkov // The Improvement of the Quality of life on Dementia, Epilepsy, MS and Peripheral Neuropathies : 4^th International Congress, 27-30 January 2006 : abstracts.- Odessa, 2006. - P.105. Дисертантом проведений аналіз і інтерпретація експериментального матеріалу та написання тез.

9. Волошенков Д.Б. Влияние соединения дифосфоната германия с никотинамидом на противосудорожные эффекты противоэпилептических препаратов в условиях модели максимальных электрошоковых судорог у мышей / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, П.А. Шандра // Проблемы, достижения, перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения : Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского.- Симферополь, 2006.- Т. 142, Ч. 3. – С. 205-206. Дисертантом проведено узагальнення отриманих результатів і написання тез.

10. Voloshenkov D. Influence of Diphosphonate Germanium with nicotinamide (MIGU-5) on the Anticonvulsive Activity of Conventional Antiepileptic Drugs in mice / D. Voloshenkov, O. Kaschenko, V. Godovan, V. Kresyun // Epilepsia.- 2006.- Vol. 47, Suppl. 536.- P. 76-77 (Epilepsia : 7^th European congress on epileptology, 2-8 july 2006 : abstracts.- Helsinki, 2006.) Дисертантом проведений аналіз експериментальних даних і написання тез.

11. Волошенков Д.Б. Вплив сполуки діфосфонату германію з нікотинамідом на електричну активність пірамідних нейронів гіпокампу in vitro // Психофізіологічні та вісцеральні функції в нормі та патології : III Всеукраїнська наукова конференція, присвячена 70-річчю з дня народження Г.М. Чайченка, 4-6 жовтня 2006 р. : тези доп.- К : Знання України, 2006.- С. 20-21.

12. Волошенков Д.Б. Протисудомна дія нових координаційних сполук германію і дифосфонової кислоти в умовах 6-Гц моделі епілепсії / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, П.О. Шандра // Фармакологія 2006 – крок у майбутнє : III національний з’їзд фармакологів України, 17-20 жовт. 2006 р. : тези доп. - Одеса, 2006. - С. 34-35. Дисертантом проведений аналіз і інтерпретація результатів дослідження, офоромлення тез до друку.

13. Волошенков Д.Б. Дослідження взаємодії сполук дифосфоната германію з протиепілептичними препаратами за допомогою метода ізоболографії / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, П.О. Шандра // Вчені майбутнього : науково-практична конференція молодих вчених з міжнародною участю, 25-26 жовт. 2006 р. : тези доп. – Одеса : ОДМУ, 2006.- С. 35-36. Дисертантом проведений аналіз отриманих результатів і написання тез.

14. Волошенков Д.Б. Противосудорожное действие нового соединения германия с никотинамидом (МИГУ-5) на модели киндлинга / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, А.А. Шандра // Вісник епілептології.- 2007.- №1 (54). - С. 70. (XI конференція Української протиепілептичної Ліги, 10-12 травня 2007 р. : тези доп. – Київ, 2007). Дисертантом проведений аналіз експериментального матеріалу, написання тез.

15. Волошенков Д.Б. МИГУ-5 избирательно усиливает эффекты общепринятых и новых противоэпилептических препаратов в условиях модели 6-Гц-вызванных судорог у мышей / Д.Б. Волошенков, П.А. Шандра, О.А. Кащенко // VI читання ім. В.В.Підвисоцького, присвячених до 150-річчя з дня народження : наук.-практ. конф., 31 травня - 1 червня 2007 р. : матеріали. - Одеса, 2007. – С. 59-60. Дисертантом проведений аналіз експериментальних даних і оформлення тез до друку.

16. Волошенков Д.Б. Исследование противосудорожных эффектов новых производных дифосфоната германия с никотинамидом, никотиновой кислотой и магнием / Д.Б. Волошенков, В.И. Кресюн, В.В. Годован, О.А. Кащенко, А.А. Шандра // Психофармакология и биол. наркология. – 2007. – Т. 7, спец. вып. (сентябрь). – Ч. 1 (А-Л). – С. 1-1642. (Фармакология — практическому здравоохранению: III съезд фармакологов России. Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 р. : материалы). Дисертант приймав участь у проведенні досліджень, статистичній обробці отриманих даних, підготовці матеріалів до друку.