Шевчук Сергій Вікторович. Обгрунтування та вибір базисної терапії ревматоїдного артриту на основі лефлуноміду та метотрексату: дисертація канд. мед. наук: 14.01.12 / АМН України; Інститут кардіології ім. М.Д.Стражеска. - К., 2003. : табл.
Анотація до роботи:
Шевчук С.В. Обгрунтування та вибір базисної терапії ревматоїдного артриту на основі лефлуноміду та метотрексату. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12 – ревматологія. – Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, Київ, 2003.
В дисертації представлено дані стосовно обґрунтування вибору оптимальної базисної терапії РА на основі метотрексату та лефлуноміду. Встановлено, що застосування у пацієнтів з РА в ролі базисного засобу метотрексату в середній терапевтичній дозі упродовж півроку забезпечує помірний терапевтичний ефект, однак при цьому супроводжується виникненням цілого ряду побічних ефектів. Для монотерапії лефлуномідом в дозі 20 мг/добу виявлено більш раннє, в порівнянні з метотрексатом, настання лікувального ефекту (уже на першому місяці терапії), проте через 6 місяців ефективність обох препаратів виявилась ідентичною. Показано, що застосування комбінованої базисної терапії мінімально ефективними дозами метотрексату та лефлуноміду забезпечувало значне зростання ефективності лікування, однак характеризувалось високим ризиком виникнення побічних ефектів, що вимагало ретельного моніторингу активності трансаміназ в крові. В роботі експериментально обґрунтовано доцільність застосування в комплексному лікуванні РА біофлавоноїду детралексу, у зв’язку з наявністю у нього власної протизапальної активності та здатності суттєво зменшувати побічні ефекти базисної терапії.
У дисертації узагальнено теоретичні та практичні аспекти комбінованої базисної терапії хворих на РА, можливість використання субоптимальних доз метотрексату та лефлуноміду, та виявлено здатність біофлавоноїдів зменшувати побічні ефекти базисних засобів.
Застосування метотрексату в середній терапевтичній дозі 9,2±0,41 мг/тиждень упродовж 6 місяців у хворих на РА забезпечує терапевтичний ефект на рівні АСR20 у 38,8%, а АСR50 – у 6,0% лікованих хворих. 61,2% пацієнтів при такому лікуванні виявились нонреспондерами. У 23% хворих застосування метотрексату супроводжується побічними ефектами, що в 8,2% випадків вимагає відміни препарату.
Монотерапія лефлуномідом в добовій дозі 20 мг вже через 1 місяць забезпечує терапевтичний ефект на рівні АСR20 в 38,9% випадків, що значно вище ніж в групі хворих, лікованих метотрексатом (19,4%). На строк 6 місяців за ефективністю лікування, частотою та спектром побічних ефектів монотерапія лефлуномідом еквівалентна такій метотрексатом.
Комбінація метотрексату (7,5 мг/тиждень) та лефлуноміду (10 мг/день) у хворих на РА істотно підвищує ефективність лікування, однак супроводжується значним зростанням частоти побічних ефектів, що в 12% випадків вимагає відміни лікування.
Включений до лікування хворих на РА з супутньою хронічною венозною недостатністю комплекс біофлавоноїдів детралекс в добовій дозі 1000 мг/добу упродовж 6 місяців підвищує його ефективність, збільшуючи кількість респондерів за критеріями АСR20 до 50,0%, і суттєво зменшує частоту побічних ефектів базисної терапії метотрексатом.
Рівні прозапальних цитокінів (ТНФ-альфа, ІЛ-1 та ІЛ-6) в плазмі крові є чутливими маркерами активності РА і критеріями ефективності терапії. Співвідношення між вмістом в крові ТНФ-альфа та протизапального цитокіну (ІЛ-10) є більш чутливим показником активності хвороби та ефективності лікування, ніж будь-який окремо взятий з досліджуваних цитокінів, а його величина на рівні 29,0 і вище відповідає максимальній активності запального процесу.
Морфологічними ознаками токсичної дії комбінації метотрексату з лефлуномідом на печінку є фокальні та зональні некрози в центрилобулярній та середній зонах печінкових часточок, пригнічення проліферативної активності гепатоцитів, застійне повнокров’я, утворення гранулемних структур та активація фібробластів. Ентеротоксичні ефекти цих препаратів проявляються пригніченням проліферації епітелію, синтетичної активності клітин Панета та мітотичної активності у криптах, спустошенням Т-лімфоцитарних зон в пейєрових бляшках та солітарних фолікулах.
В експерименті на моделі ад’ювантного артриту щурів встановлена наявність власної протизапальної та антитоксичної дії детралексу, що проявлялось гальмуванням прогресування автоімунного запального процесу, зменшенням токсичного вплив метотрексату та лефлуноміду на печінку, кишечник та кров.
Публікації автора:
Шевчук С.В.Морфологічні прояви токсичного ураження печінки та кишечника метотрексатом у поєднанні з лефлуномідом та їх корекція детралексом у щурів на моделі адювантного артриту // Вісник морфології.- 2002.- №8(2).-С.260-263.
Шевчук С.В. Вплив біофлавоноїдів на токсичність метотрексату в сукупності з лефлуномідом при адювантному артриті // Ліки України.- 2003.- №2.- С.26-28.
Шевчук С.В., Станіславчук М.А., Пентюк О.О.Ефективність та безпека лікування хворих на ревматоїдний артрит метотрексатом, лефлуномідом та поєднанням метотрексату з лефлуномідом чи детралексом // Лікарська справа.- 2003.- №3-4.- С.34-41.(Здобувачем особисто проведено лікування, обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, аналіз результатів; підготовка до друку здійснена разом зі співавторами).
Шевчук С.В., Станіславчук М.А.Роль біофлавоноїдів в комплексному лікуванні хворих на ревматоїдний артрит з супутньою хронічною венозною недостатністю // Ліки України.- 2003.- №6.- С.25-28. (Здобувачем особисто проведено лікування, обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, аналіз результатів; підготовка до друку здійснена разом зі співавторами).
Шевчук С.В. Станіславчук М.А. Пентюк О.О.Вплив лефлуноміду, метотрексату та їх поєднання на вміст інтерлейкінів та субпопуляцій лімфоцитів в крові хворих на ревматоїдний артрит // Укр. Ревм. Журнал.- 2003.- №2.- С.20-26. (Здобувачем особисто проведено лікування, обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, аналіз результатів; підготовка до друку здійснена разом зі співавторами).
Патент 51417 А Україна.Шевчук С.В.Спосіб лікування ревматоїдного артриту. Заявл.15.03.2002; Опубл. 15.11.2002.- 2 с.Бюл.№11.
Патент 51416 А Україна.Шевчук С.В.Спосіб лікування ревматоїдного артриту. Заявл.15.03.2002; Опубл. 15.11.2002.- 2 с.Бюл. №11.
Патент 54009 А Україна. Шевчук С.В. Спосіб лікування ревматоїдного артриту. Заявл. 18.04.2002; Опубл. 17.02.2003.- 2 с.Бюл. №2.
Рішення Держдепартаменту інтелектуальної власності №14339/А від 8.07.2003р. про видачу деклараційного патенту на винахід по заявці “Спосіб лікування системних захворювань сполучної тканини”
Синев Е.М., Шевчук С.В., Мрищук Л.А., Синева О.И. Клинико-лабораторные соотношения у больных ревматоидным артритом // Матеріали ІІІ національного конресу ревматологів України.- Дніпропетровськ, 2001.- Український ревматологічний журнал, додаток.- 2001.- С.33-34. (Здобувачем особисто проведено лікування, обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, аналіз результатів; підготовка до друку здійснена разом зі співавторами).
Шевчук С.В. Станіславчук М.А.: Клінічна ефективність детралексу в комплексному лікуванні хворих на ревматоїдний артрит. Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній практиці” Вінниця,2002.-Вісник Вінницького Державного медичного університету.- 2002.- № 6(1). С.238-239. (Здобувачем особисто проведено лікування, обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, аналіз результатів; підготовка до друку здійснена разом зі співавторами).
Шевчук С.В. Эффективность лефлуномида и его сочетания с метотрексатом у больных ревматоидным артритом// Материалы конференции молодых ученых/ Москва-Звенигород, 2002.- Научно-практическая ревматология.- 2002.- №2.- С. 51.
Шевчук С.В.Вплив біофлавоноїду детралексу на ефективність та токсичність метотрексату у хворих на ревматоїдний артрит //Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю, “Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів” Вінниця - 2003.- Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2003.- №7(1/1).- С.200.
Stanislavchuk M.A., Shevchuk S.V., Ursol N.B. The efficacy and safety of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patient with active rheumatoid arthritis// Rheumatol.- 2003.- 42, Suppl. 1.- P.97. (Здобувачем особисто проведено лікування, обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, аналіз результатів; підготовка до друку здійснена разом зі співавторами).
