Анотація до роботи:

Волоха А.П. Особливості перебігу первинних дефіцитів антитілотворення у дітей, визначення ранніх критеріїв діагностики та обґрунтування диференційованих підходів до лікування. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України. – Київ, 2009.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності ранньої діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення шляхом визначення ранніх клінічних критеріїв діагностики, а також удосконаленню диференційованих підходів до лікування окремих форм імунодефіцитів у дітей.

У 120 дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення проведено дослідження клінічних особливостей маніфестації та перебігу імунодефіциту, характерних проявів інфекційного синдрому. Встановлено, що найчастішими клінічними проявами первинних дефіцитів антитілоутворення є рецидивуючі бактеріальні інфекції з переважним ураженням дихальної системи, високою частотою ускладнень та формуванням хронічних незворотних змін органів та систем. Визначено діагностичну (значущість) цінність окремих клінічних ознак та станів як клінічних індикаторів ранньої діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення.

Вивчені особливості імунного статусу та генетичні маркери у дітей з різними формами первинних дефіцитів антитілоутворення та розроблено алгоритм їх діагностики.

Доведена клінічна та імунологічна ефективність регулярної замісної терапії вітчизняними препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну у дітей з тяжкими формами гіпогамаглобулінемій. Доведена ефективність антибактеріальної профілактики рецидивуючих інфекцій у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення, визначені показання до її призначення. Визначений диференційований підхід до проведення вакцинації дітей з різними формами первинних дефіцитів антитіло утворення.

Створено реєстр первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей, розроблена облікова документація.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нові напрями вирішення наукової проблеми педіатрії стосовно підвищення ефективності медичної допомоги дітям з первинними дефіцитами антитілоутворення, на основі розробки технологій ранньої діагностики, адекватного лікування і ефективної профілактики ускладнень шляхом дослідження особливостей перебігу імунодефіцитів та визначення діагностичних критеріїв і диференційованих підходів до терапії.

1. Спектр нозологічних форм ПДА у дітей в Україні включає тяжкі форми гіпогамаглобулінемій (спадкова гіпогамаглобулінемія, загальний варіабельний імунодефіцит, імунодефіцит з підвищеним рівнем IgM), транзиторну гіпогамаглобулінемію та парціальну недостатність продукції антитіл (вибірковий дефіцит ІgА та вибірковий дефіцит субкласів ІgG).

2. Найбільш вагомими клінічними індикаторами ПДА за рівнем діагностичної значущості є бактеріальні інфекції: пневмонія, емпієма плеври, гострий та хронічний гнійний отит, гострий та хронічний гнійний синусит, піогенні інфекції шкіри та підшкірної клітковини, хронічна діарея, а також неінфекційні прояви: затримка фізичного розвитку та артрит. Розроблена бальна шкала та критерій комплексного оцінювання клінічних індикаторів ПДА (А 4) дозволяють раніше запідозрити наявність у пацієнта вищевказаних імунодефіцитів.

3. У більшості дітей з тяжкими формами ПДА (спадкова гіпогамаглобулінемія, загальний варіабельний імунодефіцит, імунодефіцит з підвищеним рівнем IgM) спостерігаються прояви інфекційного синдрому у ранньому віці – у 65,9% хворих на першому році життя. Основними проявами маніфестації дефіциту антитілоутворення є піогенні інфекції, переважно респіраторної системи (гнійний отит, затяжний бронхіт, пневмонія). Більшість дітей (74,3%) переносять на першому році життя декілька (2) епізодів бактеріальних інфекцій, нерідко спостерігається поєднання декількох інфекційних локусів.

4. Найбільш характерною особливістю подальшого перебігу тяжких форм ПДА (СГ, ЗВІД, ІП IgM) є безперервно-рецидивуючий інфекційний синдром у вигляді піогенних інфекцій різної локалізації з переважним ураженням дихальної системи та ЛОР-органів (гнійний отит, гнійний синусит, гнійний ендобронхіт, пневмонії) з високою частотою ускладнень (емпієма плеври, мастоїдит). При запізнілому встановленні діагнозу імунодефіциту прогресуючий перебіг хронічної бронолегеневої патології реалізується в розвиток бронхоектатичної хвороби, яка є основною причиною ранньої інвалідизації та смерті дітей з ПДА. У 40,9% дітей з тяжкими формами ПДА спостерігаються один або декілька епізодів тяжких інвазивних інфекцій (сепсис, остеомієліт, гнійний менінгіт).

5. У дітей, хворих на загальний варіабельний імунодефіцит та імунодефіцит з підвищеним рівнем ІgM відмічається істотне зниження В-лімфоцитів пам’яті та їх субпопуляцій в периферичній крові, що асоціюється з схильністю до хронічної бронхолегеневої патології, аутоімунних захворювань, персистуючої генералізованої лімфаденопатії, гепатоспленомегалії і визначає несприятливий прогноз перебігу імунодефіциту.

6. Молекулярно-генетичне обстеження хворих на СГ в Україні виявило у переважної більшості (76,1%) пацієнтів мутацію гену Вtk, що підтверджує діагноз агамаглобулінемії, зчепленої з Х-хромосомою. Мутаційний аналіз гену Вtk дає можливість проведення пренатальної діагностики у носіїв мутацій гену з метою запобігання народження дітей з первинним імунодефіцитом.

7. Вітчизняні препарати внутрішньовенного імуноглобуліну при введенні їх кожні 4 тижні дозволяють підтримувати рівень ІgG в сироватці крові не менше 4-5 г/л та контролювати інфекційний синдром, про що свідчить зниження захворюваності на пневмонії на 84,6% та частоти госпіталізацій на 76,8%. Для вітчизняних препаратів внутрішньовенного імуноглобуліну характерна низька частота побічних реакцій (5,01% від загальної кількості інфузій), переважна більшість яких були легкими (83,3%).

8. Антибактеріальна профілактика інфекцій у хворих на тяжкі форми ПДА, призначена за умови відсутності регулярної замісної терапії препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну, дозволяє зменшити в 2 рази частоту бактеріальних інфекцій респіраторної системи.

9. Розроблена система підвищення ефективності надання медичної допомоги дітям з ПДА, включаючи удосконалення технологій їх ранньої діагностики та індивідуалізованих підходів до терапії.

10. Розроблена уніфікована схема клінічного та лабораторного обстеження дітей з вродженим імунодефіцитом для створення реєстру вроджених імунодефіцитів. Створений клінічний реєстр ПДА у дітей, до бази даних якого включені пацієнти з 6 нозологічними формами.

Публікації автора:

1. Волоха А.П. Агаммаглобулінемія – сучасні підходи до діагностики та лікування // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.–Вип. 7, кн. 2.–К.,1998.–С.570-586. (співавт.: Костюк О.П., Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, збір та обробка даних.

2. Волоха А.П. Заместительная терапия иммуноглобулинами при первичных иммунодефицитах антителообразования у детей // Імунологія та алергологія.-1998.-№3.-С.69-76. (співавт.: Костюк О.П., Чернишова Л.І.) - Збір матеріалу, обстеження і лікування дітей, підготовка статті до друку.

3. Волоха А.П. Оцінка ефективності замісної терапії препаратами імуноглобулінів у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення // Перинатология и педиатрия.–2005.-№3/4 (24).–С.167-172. (співавт.: Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, збір матеріалу, обробка та аналіз даних.

4. Волоха А.П. Итоги деятельности и перспективы дальнейшего развития Киевского городского детского центра клинической иммунологии // Современная педиатрия.–2005.-№1(6).–С.25-29. (соавт.: Чернишова Л.И. Лапий Ф.И., Самарин Д.В.) - Пошук літератури, аналіз і узагальнення даних.

5. Волоха А.П. Ювенильный ревматоидный артрит у пациента с наследственной гипогаммаглобулинемией // Современная педиатрия.–2005.–№4(9).-С.180-184. (соавт.: Чернишова Л.И., Бережной В.В. - Вибір дизайну та напрямку дослідження, пошук літератури, аналіз даних.

6. Волоха А.П. Антимікробна профілактика у пацієнтів з первинними імунодефіцитами // Клиническая антибиотикотерапия.–2006.-№1-2(40-41).–С. 40-44.

7. Волоха А.П. Синдром гіперімуноглобулінемії Е // Перинатология и педиатрия.–2006.-№2(26).–С.90-93. (співавт.: Чернишова Л.І., Лапій Ф.І., Бондаренко А.В, Якимович С.А. – Вибір напрямку і дизайну дослідження, обстеження і лікування дітей, пошук літератури, аналіз даних.

8. Волоха А.П. Прояви інфекційного синдрому у дітей з гіпогамаглобулінеміями // Педіатрія, акушерство та гінекологія.–2006.-№-С. 39-43. (співавт. : Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, збір, обробка та аналіз даних.

9. Волоха А.П. Патологія бронхолегеневої системи у пацієнтів з первинними дефіцитами антитілоутворення // Современная педиатрия.–2006.- №2(11).–С.28-31. (співавт.: Чернишова Л.І., Якимович С.А.) - Пошук літератури, обстеження дітей, обробка й аналіз даних.

10. Волоха А.П. Первинні дефіцити антитілоутворення // Мистецтво лікування.–2006.-№2.–С.16-21. (співавт.: Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, підготовка статті до друку.

11. Волоха А.П. Загальний варіабельний імунодефіцит // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія.–2006.-№4(05).–С.28-31.

12. Волоха А.П. Гіпогамаглобулінемії: причини, діагностика, лікування// Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія.– 2006.-№3 (04).–С. 28-31.

13. Волоха А.П. Антимикробная профилактика у детей // Клиническая антибиотикотерапия.–2006.-№3(42).–С.20-24.

14. Волоха А.П. Імунодефіцит з підвищеним рівнем імуноглобуліну М (IgM) // Імунологія та алергологія.-2007.-№4.-С. 41-44. (співавт.: Чернишова Л.І., Бондаренко А.В. - Пошук літератури, обробка й аналіз даних.

15. Волоха А.П. Клініко-імунологічна характеристика пацієнтів з Х-зчепленою агамаглобулінемією // Современная педиатрия.–2007.-№3(16).–С.132-135. (співавт.: Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, збір та аналіз матеріалу, підготовка статті до друку.

16. Волоха А.П. Клініко-імунологічна характеристика загального варіабельного імунодефіциту у дітей // Современная педиатрия.–2007.- №4(17). –С.101-105.

17. Волоха А.П. Клініко-імунологічна характеристика пацієнтів з вибірковим дефіцитом імуноглобуліну А // Перинатология и педиатрия.– 2007.-№4(32).–С.50-53. (Співавт.: Чернишова Л.І.) – Збір матеріалу, пошук літератури, підготовка статті до друку.

18. Волоха А. П. Транзиторна гіпогаммаглобулінемія у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія.–2007.-№6–С.12-16. (співавт.: Чернишова Л.І.) – Збір та аналіз матеріалу, підготовка статті до друку.

19. Волоха А. П. Дефіцит субкласів імуноглобуліну G у пацієнтів з частими респіраторними інфекціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія.–2008.- №1.-C.49-53. (співавт.: Чернишова Л.І., Чернишов В.П., Донськой Б.Д.) - Пошук літератури, обробка й аналіз даних, підготовка статті до друку.

20. Волоха А.П. Особливості імунного статусу у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення // Перинатология и педиатрия.–2008.-№1(33).– С.135-139.

21. Волоха А.П. Молекулярно-генетичне обстеження 23 хворих на Х-зчеплену агамаглобулінемію // Педіатрія, акушерство та гінекологія.–2008.-№3.–С.23-28. (співавт.: Костюченко Л.І., Чернишова Л.І., Тот Б., Мароді Л.) - Пошук літератури, збір, обробка й аналіз даних.

22. Волоха А.П. Вивчення фенотипу В-лімфоцитів у пацієнтів із загальним варіабельним імунодефіцитом // Педіатрія, акушерство та гінекологія.–2008.- №2.-C.19-24. (співавт.: Костюченко Л.І., Чернишова Л.І., Костючик А.А.) - Вибір напрямку і дизайну дослідження, аналіз та узагальнення даних.

23. Волоха А.П. Зниження В-клітин пам’яті у пацієнтів з імунодефіцитом з підвищеним рівнем імуноглобуліну М / Современная педиатрия.–2008.-№2.– С.88-91. (співавт.: Костюченко Л.І., Чернишов В.П., Костючик А.А. – Вибір напрямку дослідження, обробка й аналіз даних, підготовка статті до друку.

24. Волоха А.П. Клінічні критерії діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей // Современная педиатрия.–2008.-№3.–С.128-132.

25. Волоха А.П. Випадок позалегеневого туберкульозу у пацієнта з Х-зчепленою агамаглобулінемією // Перинатология и педиатрия.–2008.-№2.– С.124-127.

26. Волоха А.П. Замісна терапія препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення // Педіатрія, акушерство та гінекологія.– 2008.-№5–С. 31-35.

27. Волоха А.П. Стан захищеності дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення проти дифтерії, правцю та кору // Современная педиатрия.–2008.-№4.–С.136-139. (співавт.: Лапій Ф.І.) - Пошук літератури, збір та обробка даних, підготовка статті до друку.

28. Волоха А.П. Клінічна толерантність препаратів внутрішньовенного імуноглобуліну у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення // Перинатология и педиатрия.– 2008.-№3.–С.101-104.

29. Волоха А.П. Заместительная терапия иммуноглобулинами дефицитов антителообразования у детей // Тези 1-го Нац. конгресу з клінічної імунології та алергології.- Алушта, 1998.-С. 23. (соавт.: Чернишова Л.И., Костюк О.П.) - Пошук літератури, обробка та аналіз даних.

30. Волоха А.П. Гіперімуноглобулінемія Е у дітей // Перинатологія та педіатрія – 2001.- №3.- С.86. (співавт.: Чернишова Л.І., Іваницька Н.І. - Пошук літератури, обробка та аналіз даних.

31. Volokha A.P. Infections in primary antibody deficiency in children // 20^th annual meeting of the ESPID (Vilnus, 29-31 May 2002): Abstacts. - Р.44. (Chernyshova L.I.) - Пошук літератури, обробка й аналіз даних.

32. Волоха А.П. Інфекційний синдром у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення // Перинатологія та педіатрія.- 2002.- №3. – С.77-78. (співавт.: Чернишова Л.І., Самарін Д.В., Рибальченко В.Ф.) - Пошук літератури, обробка й аналіз даних.

33. Волоха А.П. Профілактичне застосування антибіотиків у пацієнтів з первинними імунодефіцитами // Матеріали ІV Всеукраїнської науково-практичної конференції “Питання імунології в педіатрії”, Львів, 21-22 вересня 2004 р.-Ліки України, №9.–С.6-7. (співавт.: Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, збір, обробка та аналіз даних.

34. Чернишова Л. І. Особливості імунодефіциту при синдромі Луї-Бар // Матеріали ІV Всеукраїнської науково-практичної конференції “Питання імунології в педіатрії”, Львів, 21-22 вересня 2004 р.-Ліки України, №9.–С.7. (співавт.: Чернишова Л.І., Лапій Ф.І. - Пошук літератури, аналіз даних.

35. Volokha A.P. Development of PID care in Ukraine // Meeting of ESID (Versailles, 17-21 October 2004): Abstracts. - P. 124. (Chernyshova L.I.) - Пошук літератури, збір, обробка й аналіз даних.

36. Волоха А.П. Патологія бронхолегеневої системи у дітей з первинними імунодефіцитами // Матеріали V Всеукраїнської науково-практичної конференції “Питання імунології в педіатрії”. - Форос, 13-14 жовтня 2005 р. – Перинатология и педиатрия, №1/3.–С.15. (співавт.: Чернишова Л.І., Якимович С.А. - Пошук літератури, аналіз даних.

37. Volokha A.P. Clinical features and mutation profile of patients with XLA in Ukraine // XII Meeting of the ESID (Budapest, 4-7 October 2006): Abstracts. – P. 65. (Toth B., Kovacs G., Chernyshova L.I., et al) - Збір, обробка й аналіз даних.

38. Volokha A.P. Clinical and immunological features of X-linked agamaglobulinemia in Ukraine // XII Meeting of the ESID (Budapest, 4-7 October 2006): Abstracts. – P. 140. (L. I. Chernyshova L.I., Bondarenko A.V., Lapiy F.I., et al.) - Пошук літератури, збір, обробка й аналіз даних.

39. Volokha A.P. Genetic analysis of Btk gene in two Ukrainian patients with X-linked agammaglobulinemia // XII Meeting of the ESID (Budapest, 4-7 October 2006): Abstracts. – P. 141. (Toth B., Kovacs G., Chernyshova L.I., et al.) - Пошук літератури, обробка й аналіз даних.

40. Волоха А.П. Загальний варіабельний імунодефіцит: підходи до діагностики та лікування // Тези VІІ Всеукраїнської науково-практичної конференції “Питання імунології в педіатрії”. – Дніпропетровськ, 2007 р. – Перинатология и педиатрия, №3(31). – С.20-21. (співавт.: Чернишова Л.І., Якимович С.А. - Пошук літератури, аналіз та узагальнення даних.

41. Volokha A.P. Pulmonary diseases in primary antibody deficiency // 25^th Annual Meeting of the ESPID (Porto, 2-4 May, 2007). - Р. 347. (Chernyshova L.I.) Пошук літератури, обробка та аналіз даних.

42. Volokha A.P. Еfficacy and safety of intravenous immunoglobulin replacement therapy in Ukraine // XIII Meeting of the ESID (Netherlands, 15-19 October 2008): Abstracts. –– P. 174-175. (Chernyshova L.I., Yakimovich S.A.) - Пошук літератури, обробка й аналіз даних.

43. Протоколи лікування дітей за спеціальністю “Дитяча імунологія” / Упоряд.: Я.В. Возниця, А.П. Волоха, Л.І. Чернишова, та ін.; затв. наказом МОЗ України № 355 від 09.07.2004 р. - Пошук літератури, аналіз і узагальнення даних.

44. Замісна терапія препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну при первинних дефіцитах антитілоутворення у дітей: інформаційний лист № 87-2008 / Упоряд.: А. П. Волоха, Л. І. Чернишова // Укрмедпатент-інформ.-К.- 3 с.- Пошук літератури, аналіз і узагальнення даних.

45. Ранні критерії діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей: інформаційний лист № 88-2008 / Упоряд.: А. П. Волоха, Л. І. Чернишова // Укрмедпатент-інформ.-К. – 3 с. - Пошук літератури, аналіз і узагальнення даних.