Анотація до роботи:

Триндяк В.П. Особливості структурно-функціонального стану плазматичних мембран пухлинних клітин, резистентних до доксорубіцину. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.01.07-онкологія. – Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України, Київ, 2004.

В експериментальних дослідженнях встановлено, що при розвитку резистентності до DOX у клітинах карциноми Герена відбуваються значні структурні зміни ПМ, достовірно збільшується мікров’язкість ПМ пухлинних клітин. Встановлено, що збільшення мікров’язкості ПМ резистентних пухлинних клітин обумовлено підвищеним вмістом холестеролу та поліамінів, меншим рівнем ненасиченості ліпідів порівняно з ПМ чутливих до дії DOX клітин, що призводить до зменшення інтенсивності перебігу процесів перекисного окислення ліпідів, індукованого DOX. Доведено, що збільшення мікров’язкості ПМ пухлинних клітин резистентного штаму карциноми Герена супроводжується зменшенням пасивної дифузії DOX через ПМ при відсутності суттєвих змін активного транспорту даного цитостатика. Застосування мембраноактивних речовин, які змінюють фізико-хімічні властивості ПМ пухлинних клітин, призводить до збільшення мембранної проникності, що, в свою чергу, підвищує чутливість резистентних пухлин до дії DOX.

В роботі за допомогою широкого спектру комплексних експериментальних досліджень показано, що зміни структурно-функціонального стану плазматичної мембрани пухлинних клітин відіграють суттєву роль у феномені резистентності пухлин до дії доксорубіцину.

1. Пухлини резистентного штаму карциноми Герена до доксорубіцину характеризуються більшою швидкістю росту в експоненціальній фазі, уповільненням темпів росту у термінальній фазі, більшою гомогенністю популяційного складу пухлини порівняно з вихідним. Для клітин резистентних пухлин характерним є наявність незначних ділянок плазматичних мембран сусідніх клітин, які утворюють щільні міжклітинні контакти.

2. Плазматичні мембрани клітин резистентної до доксорубіцину карциноми Герена за структурним станом відрізняються від плазматичних мембран вихідної пухлини більш поверхневим розташуванням триптофанових та тирозинових залишків амінокислот білків, меншим рівнем занурення білків у ліпідний матрикс та його більшою мікров’язкістю.

3. Встановлено, що зміна структурного стану плазматичних мембран клітин резистентної пухлини обумовлена високим вмістом холестеролу, зменшенням відношення фосфатидилхолін/сфінгомієлін, меншим рівнем ненасиченості ліпідів мембран та більшим вмістом зв’язаних форм поліамінів у мембрані клітин.

4. Ступінь пошкодження плазматичних мембран пухлинних клітин доксорубіцином, що мають різну чутливість до дії цього препарату, залежить від стану текучості їх ліпідної компоненти, яка обумовлює швидкість перебігу процесів перекисного окислення ліпідів.

5. Суттєвим механізмом зменшення накопичення доксорубіцину всередині клітин резистентного штаму карциноми Герена є уповільнення пасивної дифузії цитостатиків в клітину через мембрану за рахунок підвищення мікров’язкості та впорядкованості ліпідного бішару плазматичної мембрани.

6. Доведено, що речовини, які впливають на фізико-хімічні властивості плазматичних мембран, підвищуючи їх проникність, збільшують чутливість резистентних пухлин до дії доксорубіцину.

Публікації автора:

1. Чехун В.Ф., Тодор И.Н., Соляник Г.И., Кулик Г.И., Триндяк В.П.. Особенности окислительного фосфорилирования и энергетического статуса чувствительной и резистентной к доксорубицину карциномы Герена //Экспериментальная онкология.-2000.-Т.22, №4.-С.195-199. (Автором було виділено мітохондрії з пухлинних клітин, визначено показники окисного фосфорилювання у мітохондріях, проведено статистичну обробку результатів).

2. Тодор И.Н., Трындяк В.П., Кулик Г.И., Чехун В.Ф.. Окислительное фосфорилирование в чувствительных и резистентных к доксорубицину и цисплатине подштаммах карциномы Герена //Актуальні проблеми медицини і біології: збірник наукових праць.-Київ, 2001.-№1.-С.312-317. (Автором визначено активність окисного фосфорилювання у мітохондріях пухлинних клітин, проведено статистичну обробку результатів).

3. Триндяк В.П., Тодор І.М., Михайленко П.М., Кулик Г.І., Чехун В.Ф. Вплив доксорубіцину на фізико-хімічні параметри плазматичних мембран вихідного та резистентного до доксорубіцину штаму карциноми Герена //Актуальні проблеми медицини і біології: збірник наукових праць.-Київ, 2002.-№1.-С.396-400. (Автором проведено експерименти in vivo, спектрофлуориметричне дослідження плазматичних мембран пухлинних клітин, здійснено статистичну обробку результатів).

4. Чехун В.Ф., Кулик Г.І., Триндяк В.П., Тодор І.М. Молекулярно-біологічні аспекти структурно-функціонального стану клітинної поверхні як основа розвитку нової стратегії терапії раку //Онкологія.-2002.-Т.4, №1.-С.4-8. (Автор здійснив пошук наукової літератури за темою статті, брав участь у аналізі літератури та написанні статті).

5. Чехун В.Ф., Триндяк В.П., Лебедь О.І., Маковецький В.П., Тодор І.М., Кулик Г.І. Характер змін структурних властивостей плазматичних мембран клітин карциноми Герена при формуванні резистентності до доксорубіцину //Доп. НАН України.-2002.-№.10.-С.182-186. (Автор проводив постановку експерименту, спектрофлуориметричне дослідження плазматичних мембран пухлинних клітин, статистичну обробку результатів, брав участь у написанні статті).

6. Chekhun V.F., Lebed O.I., Tryndyak V.P., Makovetskiy V.P., Todor I.N., Kulik G.I. Structural alterations of plasma membranes of Guerin’s carcinoma cells upon the development of resistance to doxorubicine //Exp. Oncology.-2002.-Vol.24, №4.-P.279-283. (Автор проводив постановку експериментів, спектрофлуориметричне дослідження плазматичних мембран пухлинних клітин, статистичну обробку результатів, брав участь у написанні статті).

7. Chekhun V.F., Solyanik G.I., Kulik G.I., Tryndiak V.P., Todor I.N., Dovbeshko G.I., Repnytska O.P. The SEIRA Spectroscopy data of nucleic acids and phospholipids from sensitive- and drug-resistant rat tumours //J. Exp. Clin. Cancer Res.-2002.-Vol.21, №4.-P.599-607. (Автор проводив постановку експериментів, виділяв ДНК та фосфоліпіди з плазматичних мембран пухлинних клітин, здійснював статистичну обробку результатів).

8. Чехун В.Ф., Триндяк В.П., Тодор І.М., Михайленко В.М., Кондричин І.Г., Довбешко Г.І., Репницька О.П., Кулик Г.І. Вміст фосфоліпідів та холестеролу у плазматичних мембранах пухлинних клітин з різною чутливістю до доксорубіцину //Укр. біохім. журн.-2003.-Т.75, №4.-С.120-125. (Автор проводив постановку експериментів, виділяв ліпіди з ПМ пухлинних клітин, записував та обчислював ³¹Р-NMR спектри ліпідів ПМ, визначав індекс ненасиченості ліпідів, проводив статистичну обробку результатів).

9. Чехун В.Ф., Триндяк В.П., Михайленко П.М. Вплив доксорубіцину на фізико-хімічні параметри плазматичних мембран вихідного та резистентного до доксорубіцину підштаму карциноми Герена //Тези доповідей IV Республіканської науково-практичної конференції молодих онкологів України. -Київ, 2001.-С.23.

10 Dovbeshko G.I., Repnytska O.P., Tryndiak V.P., Todor I.M., Solyanik G.I. Spectroscopic studies structural peculiarities of DNA and lipids from resistant and sensitive cancer tissues //Mater. XV Int. school-seminar “Spectroscopy of molecules and crystals”.-Chernihiv, 2001.-P.199.

11. Chekhun V.F., Tryndiak V.P., Mikhailenko P.M., Mikhailenko V.M. The changes of functioning conditions of Guerin carcinoma cells signal transduction system at the development of resistance to doxorubicin //Mater. Int. symp.“Intracellular signalling in plant and animal systems”.-Kyiv, 2001.-P.56.

12. Соляник Г.И., Юрченко О.В., Трындяк В.П., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Передача фенотипа лекарственной резистентности как форма опухолевой прогрессии //Тези доповідей X з’їзду онкологів України.-Ялта, 2001.-С.59.

13. Триндяк В.П., Тодор І.Н., Кондричин І.Г., Репницька О.П., Чехун В.Ф. Особливості якісного та кількісного складу фосфоліпідів плазматичних мембран карциноми Герена при формуванні резистентності до доксорубіцину //Тези доповідей 6 Міжнар. медичного конгресу студентів і молодих учених.-Тернопіль, 2002.-С.250.

14. Залеток С.П., Бердинских Н.К.. Лялюшко Н.М., Александрова Н.О., Триндяк В.П. Особливості метаболізму поліамінів у пухлинних клітинах, резистентних до хіміотерапевтичних препаратів //Матеріали VIII Українського біохімічного з’їзду.-Укр. біохім. журн.-2002.-Т.74, №4а.-С.39.

15. Тодор І.Н., Триндяк В.П., Ковтонюк О.В., Кулик Г.І., Чехун В.Ф. Деякі метаболічні особливості карциноми Герена на ранньому та пізньому етапах формування її резистентності до доксорубіцину //Матеріали VIII Українського біохімічного з’їзду.-Укр. біохім. журн.-2002.-Т.74, №4а.-С.184.

16. Триндяк В.П., Шпильова С.І., Кулик Г.І., Чехун В.Ф. Транспорт доксорубіцину через плазматичну мембрану чутливих та резистентних до його дії пухлинних клітин //Тези доповідей V конф. молодих онкологів України „Сучасні аспекти експериментальної та клінічної онкології”.-Київ, 2002.-С.16.

17. Tryndiak V.P., Shpyleva S.I., Todor I.N., Kulik G.I., Chekhun V.F. Structural alterations of plasma membranes and transport of drug in doxorubicine sensitive and resistant Guerin’s carcinoma cells //Mater. 52^ND Riga Stradins university’s students conference in medicine.-Riga, 2003.-Р.58.