Анотація до роботи:

Дзизенко Т.С. Патофізіологічні механізми зрушень у тканинах печінки і їх регуляція до та після операції декомпресії обтураційного холестазу. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.04. – патологічна фізіологія. Одеський державний медичний університет, МОЗ України, Одеса, 2003.

Дисертація присвячена дослідженню патофізіологічних механізмів зрушень морфофункціонального стану тканин печінки за умов гострого обтураційного холестазу та з’ясуванню можливостей репарації їх після операції декомпресії та посилення за рахунок курсового введення гептралу. В роботі внаслідок комплексних молекулярних, біохімічних і морфологічних досліджень встановлено, що гострий обтураційний холестаз супроводжується різким посиленням процесів перекисного окислення ліпідів та поступовим зниженням активності антиоксидантних ферментів, змінами вмісту циклічних нуклеотидів, сульфгідрильних та дисульфідних груп як у тканинах печінки, так і в еритроцитах та сироватці крові. Встановлено, що істотних змін у динаміці розвитку обтураційного холестазу зазнає і активність реакцій посттрансляційної модифікації білків хроматину ядер клітин печінки, виразність та глибина яких знаходиться у прямій залежності від тривалості холестазу. Доведено, що глибина деструктивних зрушень у паренхімі печінки за умов холестазу залежить від ступеню дезорганізації процесів посттрансляційних модифікацій білків. З’ясовано, що введення гептралу після окклюзії жовчних шляхів у значній мірі ослаблює негативні зрушення як на молекулярному рівні, так і на морфологічному. Визначено, що провідну роль у регенеративних процесах паренхіми печінки після операції декомпресії обтураційного холестазу відіграють реакції посттрансляційної модифікації білків хроматину ядер клітин печінки, а введення гептралу сприяє посиленню цих процесів. Встановлено, що ефективність гептралу є найбільш виразною при холестазах тривалістю до 24 годин як до, так і після операції.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове розв’язування наукової проблеми вивчення патофізіологічних механізмів, які лежать в основі морфофункціональних зрушень тканини печінки за умов гострого обтураційного холестазу та можливостей попередження розвитку печінкової недостатності у післяопераційному періоді. На підставі проведених досліджень вперше доведено, що процеси регенерації печінки залежать від стану реакцій модифікації білків хроматину клітин органа та запропоновано використання гептралу у передопераційній підготовці до операції декомпресії холестазу.

1. Експериментальний гострий обтураційний холестаз викликає інтенсифікацію процесів перекисного окислення ліпідів у печінці та крові щурів, яка супроводжується спочатку посиленням активності СОД з наступним глибоким її пригніченням, що свідчить про виснаження функціональної спроможності антиоксидантних механізмів. Надмірне накопичення дієнових кон’югатів і малонового диальдегіду викликає зниження вмісту цАМФ і сульфгідрильних груп, та збільшення кількості цГМФ і дисульфідних груп. Глибина виявлених зрушень знаходиться у прямій залежності від терміну обтурації.

2. Порушення окислювальних процесів і функціонального стану антиоксидантної системи за умов гострого обтураційного холестазу супроводжується дезорганізацією та змінами активності реакцій посттрансляційної модифікації білків хроматину ядер клітин печінки. При цьому найбільш виразних змін зазнають реакції метилювання та фосфорилювання гістонів та негістонових білків хроматину ядер клітин печінки. Виразність та глибина виявлених зрушень залежить від терміну обтурації і водночас визначає ступінь деструктивних змін у тканинах печінки.

3. Значні зміни активності реакцій посттрансляційної модифікації білків хроматину ядер клітин печінки у перші 12 годин обтурації супроводжувались помірними змінами структури паренхіми органу. Зі збільшенням терміну обтурації відбувається посилення процесів дезорганізації функціонального стану реакцій посттрансляційної модифікації білків хроматину та порушення їх взаємовідносин між окремими білками, особливо це стосується метилювання та фосфорилювання, яке супроводжується появою масивних та субмасивних некротичних змін у паренхімі печінки, деструкцією ядер по типу каріопікнозу чи каріорексису, значна частина гепатоцитів підлягала деструкції по типу зернистої дистрофії інколи гідропії.

4. Введення гептралу після повної окклюзії жовчних шляхів у значній мірі знижувало інтенсивність процесів перекисного окислення ліпідів та посилювало активність ключових ферментів антиоксидантної системи у печінці та крові, особливо у перші 24 години обтурації. Ефективність впливу гептралу на функціональний стан системи ПОЛ-АОС при 48-годинній обтурації різко зменшувалась, але виявлені зміни у функціонуванні цієї системи достовірно відрізнялись від показників тварин, яким не вводили гептрал.

5. Зниження інтенсивності утворення дієнових кон’югатів і малонового диальдегіду та посилення активності супероксиддисмутази і каталази після введення гептралу за умов обтураційного холестазу супроводжується збільшенням вмісту цАМФ і сульфгідрильних груп у тканині печінки і крові експериментальних тварин. Паралельно з означеними змінами спостерігається стабілізація функціональної активності реакції посттрансляційної модифікації білків хроматину ядер гепатоцитів у перші 12 годин повної окклюзії, дещо нижчим він був при 24-годинній обтурації і самий низький через 48 годин. При цьому позитивні зміни спостерігались у морфологічній картині печінки. У значній мірі зменшувалась інтенсивність деструктивних змін і особливо у перші 12 годин обтурації.

6. Операція декомпресії обтураційного холестазу сприяє посиленню регенеративних процесів у паренхімі печінки, в основі яких лежить збільшення вмісту цАМФ та сульфгідрильних груп у тканинах печінки та стабілізація активності реакцій посттрансляційної модифікації білків хроматину ядер клітин печінки і, особливо, метилювання та фосфорилювання, внаслідок чого посилюється диференціювання клітин і їх поліплоїдизація, активуються ретикулоендотеліальні елементи. Виразність регенеративних процесів залежить від терміну обтурації жовчних шляхів до операції та глибини дезорганізації активності реакцій посттрансляційної модифікації білків хроматину ядер клітин печінки і їх змін у міжбілковій взаємодії.

7. Введення гептралу після операції декомпресії викликає збільшення вмісту цАМФ та сульфгідрильних груп у тканинах печінки, посилює активність та усуває явища дезорганізації активності реакцій посттрансляційної модифікації білків хроматину ядер гепатоцитів, внаслідок чого у печінці відбувається посилення регенеративних процесів порівняно з аналогічними показниками у тварин, яким після операції декомпресії не вводили гептрал. Посилення репаративних процесів проявлялося підвищенням регенеративної активності як гепатоцитів, так і стромальних елементів та епітелію жовчних шляхів, посиленням фагоцитарної активності гістіоцитів, активацією інших імунокомпетентних клітин. Ефективність від введення гептралу знаходиться у прямій залежності від ступеню дезорганізації функціональної активності реакцій посттрансляційної модифікації білків хроматину ядер клітин печінки, яка у свою чергу визначається тривалістю холестазу.

8. Проведені комплексні дослідження показали, що в основі деструктивних і регенеративних процесів до та після операції декомпресії лежать особливості функціонального стану реакцій посттрансляційної модифікації гістонових та негістонових білків хроматину клітин печінки. Позитивний вплив курсового введення гептралу на ці процеси, як за умов обтурації, так і після операції декомпресії, дозволяє рекомендувати його використання за умов передопераційної підготовки та в післяопераційному періоді, з метою запобігання розвитку печінкової недостатності.

Публікації автора:

1. Дзизенко Т.С., Напханюк В.К., Сервецкий К.Л. Процессы метилирования гистоновых и негистоновых белков хроматина ядер гепатоцитов при экспериментальном холестазе // Вісник морської медицини. – 2000. - №2. – С. 107-109. (Проведені експериментальні дослідження та аналіз їх результатів, оформлення статті)

2. Дзизенко Т.С., Напханюк В.К., Сервецкий К.Л. Состояние реакций ацетилирования гистоновых и негистоновых белков хроматина ядер клеток печени при экспериментальном холестазе // Вісник проблем біології і медицини. – 2000. - №3. – С. 20-25. (Проведені експериментальні дослідження та аналіз їх результатів, оформлення статті)

3. Дзизенко Т.С., Напханюк В.К., Горянова Н.О. Структурно-функціональні порушення клітин печінки за умов експериментального обтураційного холестазу // Український медичний альманах. – 2000. - №3. – С. 58-60. (Проведені експериментальні дослідження та аналіз їх результатів, оформлення статті)

4. Напханюк В.К., Дзизенко Т.С., Сервецький К.Л. Особливості змін вмісту циклічних нуклеотидів за умов розвитку експериментального холестазу // Одеський медичний журнал. – 2000. - №6. – С. 4-5. (Проведені експериментальні дослідження та аналіз їх результатів, оформлення статті)

5. Дзизенко Т.С., Напханюк В.К., Сервецкий К.Л. Состояние процессов фосфорилирования гистонов и негистоновых белков хроматина ядер клеток печени при экспериментальном холестазе // Вісник морської медицини. – 2001. - №2. – С. 399-402. (Проведені експериментальні дослідження та аналіз їх результатів, оформлення статті)

6. Дзизенко Т.С., Напханюк В.К., Сервецький К.Л. АДФ-рибозилювання гістонів і негістонових білків хроматину ядер гепатоцитів за умов експериментального холестазу // Одеський медичний журнал. – 2001. - №3. – С. 28-30. (Проведені експериментальні дослідження та аналіз їх результатів, оформлення статті)

7. Дзизенко Т.С., Напханюк В.К., Горянова Н.О. Морфологічні зміни печінки в умовах експериментального холестазу // Матеріали VI Міжнародної науково-практичної конференції “Сучасні досягнення валеології та спортивної медицини”. – Одеса. – 2000. – С. 212-213. (Проведені експериментальні дослідження та аналіз їх результатів, оформлення статті)

8. Дзизенко Т.С., Напханюк В.К. Вплив гептралу на репаративні процеси у печінці щурів після операції декомпресії холестазу // Матеріали VIІ Міжнародної науково-практичної конференції “Сучасні досягнення валеології та спортивної медицини”. – Одеса. – 2001. – С. 168. (Проведені експериментальні дослідження та аналіз їх результатів, оформлення статті)

9. Дзизенко Т.С., Горянова Н.О., Напханюк В.К. Вплив гептралу на морфологічні зміни тканин печінки до та після операції декомпресії обтураційного холестазу // Матеріали VIІ Міжнародної науково-практичної конференції “Сучасні дослідження валеології та спортивної медицини”. – Одеса. – 2001. – С. 101-102. (Проведені експериментальні дослідження та аналіз їх результатів, оформлення статті)