Анотація до роботи:

Шелест О.М. Патогенетичні механізми і клінічні особливості дестабілізації ішемічної хвороби серця та їх терапевтична корекція. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11. – Кардіологія. – Харківський державний медичний

університет МОЗ України, Харків, 2003.

У проведеному дослідженні показано, що проявом дестабілізації ішемічної хвороби серця (ІХС) є виникнення больових і безбольових епізодів транзиторної ішемії міокарда у хворих на стенокардію, механізм яких передбачає регіонарний характер. Підсилення гіперкоагуляційного потенціалу приводило до загострення ІХС і появи ангіоспастичних реакцій. Дестабілізація стенокардії реалізувалася підвищенням проагрегантних і вазоконстрикторних сполук, які є раннім показником дисфункції ендотелію. Запальні та імунологічні порушення визначали виникнення, перебіг і прогресування стенокардії. Рівень С-реактивного протеїну, інтерлейкіну (ІЛ)-6 і ІЛ-8 був підвищений у хворих на нестабільну стенокардію і інфаркт міокарда і це вказувало на подальше погіршення перебігу стенокардії, особливо з високим рівнем фібріногену. Антиангінальні препарати знижували подовженість і вираженість епізодів ішемії міокарда. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) справляли антиішемічні й антиатеросклеротичні дії. Статини чинили протизапальні ефекти на судинні стінки. Запропоновано використовувати гуморальні та клітинні фактори для діагностики дестабілізації стенокардії та застосовувати антиангінальні, протизапальні, гіполіпідемічні, дезагрегантні препарати та ІАПФ для лікування ІХС.

1. На підставі поглибленого вивчення ролі клінічної і патогенетичної значимості ендотеліальних, імунозапальних, атерогенних і прокоагулянтних механізмів проведені теоретичні узагальнення і нове рішення наукової проблеми - визначені докази їх ваги в дестабілізації ІХС, що дозволило обгрунтувати та удосконалити на цій основі ініціальні та індивідуальні методи лікування, спрямовані на відновлення функції ендотелію із зменшенням запалення, атерогенних і коагуляційних факторів і тим самим оптимізувати перебіг хвороби.

2. Прогресування стенокардії та посилення ішемії міокарда пов’язане з процесами, в основі яких лежать вазоспастичні механізми з подовженням часу їх існування і збільшенням питомої ваги ББІМ, порушеннями ліпідного обміну (гіперхолестеринемія і наростанням фракцій ЛПНЩ), формуванням гіперкоагуляційного синдрому з активацією тромбоцитів за рахунок підвищення їхньої чутливості до прокоагулянтних субстанцій.

3. Ендотеліальна нестабільність регіонарного коронарного і системного судинного характеру є ініціальним фактором появи атеросклеротичного процесу, який за участю порушень ліпідного обміну, гіперкоагуляції та активації імунозапальних механізмів зумовлював розвиток та дестабілізацію ІХС. Це реалізувалося за рахунок посилення вазоспастично-проагрегантної й промітотичної активності впливу ендотелію (тромбоксану, простагландину Ф_2a, і особливо ЕТ-1), що визначало регіонарні і параклітинні фармакодинамічні ефекти і зниження утворення релаксантів (простацикліну, простагландинів групи Е і цГМФ), що і лежать в основі виникнення ішемічних проявів захворювання.

4. Дестабілізація ІХС супроводжувалася підвищенням у крові вмісту фібриногену, b-тромбоглобуліну, маркерів тромболізісу (ПДФ), зниженням рівня ФН, що дозволило діагностувати гіперкоагуляційний стан з наявністю тромбоутворення у хворих на інфаркт міокарда і нестабільну стенокардію. При недостатньому ефекті антиангінальної терапії у хворих на нестабільну стенокардію рівень фібріногену залишався підвищеним до 3-5 діб, що може бути використано в якості одного з критеріїв прогнозу ефективності лікування.

5. Діагностика дестабілізації перебігу стенокардії й ГКС на етапах посилення процесів атерогенезу поліпшувалася при визначенні маркерів запалення. Наростання вмісту С-РП свідчить про індукцію осередково-запальних змін у судинній стінці. Діагностична значимість визначення С-РП підвищувалась особливо при поєднаному порівняльному співставленні з рівнем ФГ і ЗХС, що може бути використано для стратифікації ступеня ризику розвитку ІХС.

6. Чинником запального процесу й індикатором посилення надходження ліпідів у судинну стінку є рівень прозапальних цитокінів (ФНП-a, ІЛ-1b, ІЛ-6 і, особливо, ІЛ-8), вміст яких істотно підвищувався у хворих з ГКС, що відображує генералізовану активацію імунозапальних реакцій і може вважатися маркером погіршення перебігу стенокардії на етапі внутрішньокоронарного тромбоутворення.

7. Одним з першочергових завдань терапевтичних втручань при лікуванні ІХС була нормалізація функції ендотелію, головним патогенетичним проявом якої стало надлишкове утворення ЕТ-1, особливо у хворих на інфаркт міокарда. Встановлено, що зменшення його формування відбувається при вживанні b-адреноблокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, гіполіпідемічних препаратів з посиленням медикаментозної антагоністичної дії, спрямованої на усунення впливу ЕТ-1 на складові судинної стінки за допомогою нестероїдних протизапальних засобів, нітратів, антагоністів кальцію.

8. Застосування інгібіторів АПФ позитивно впливало на клінічний перебіг, супроводжувалося поліпшенням функціонального стану ендотелію за рахунок нормалізації співвідношення між вазоконстрикторними й вазорелаксуючими факторами, внутрішньосерцевою й системною гемодинамікою (збільшення ФВ, УО, ХО і зменшення КДО і ЗПОС), що опосередковувало зниження АТ і деяке пригнічення секреції прозапальних цитокінів.

9. У динаміці гіполіпідемічної терапії ловастатин знижував ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ та показники запалення (С-РП) і збільшував вміст ХС ЛПВЩ; ципрофібрат був ефективним у хворих з ГЛП 1У типу. У цілому вони позитивно впливали на відновлення морфофункціонального стану тромбоцитів та показники їх агрегації, а також зменшували ендотеліальну нестабільність за рахунок своїх плейотропних ефектів на систему ейкозаноїдів: збільшували рівень 6-кето-ПГФ_1a, цГМФ, ПГЕ₁, утворення цитокінів і лейкотрієнів прозапальної дії і знижували ТхВ₂.

10. Системна та регіонарна активація імунозапальних процесів відігравала значну роль у розвитку ендотеліальної дисфункції, спричиняючи пригнічення релаксантного ланцюга. Реалізація впливів протизапальних засобів здійснювалася за рахунок антитромбоцитарних і ендотеліальних механізмів, що зумовлюють вазодилатуючий і дезагрегаційний ефект (простациклін, ПГЕ₁, цГМФ), а також нормалізацію імунозапальних реакцій, маркером яких є рівень у крові С-РП, цитокінів та імунологічних порушень.

Публікації автора:

1. Шелест А.Н. Состояние эндотелин-связанного вазоконстрикторного фактора у пациентов с ишемической болезнью сердца. // Український кардіологічний журнал. – 2002. - № 4. - С.36-38.

2. Шелест О.М. Вплив ловастатину на запальні процеси в судинній стінці у хворих на стенокардію. //Галицький лікарський вісник – 2002. - № 2. – С. 97-99.

3. Шелест А.Н. Влияние ловастатина на вазоактивные эйкозаноиды и тромбоциты у больных стабильной стенокардией. //Вісник Сумського державного університету. Серія Медицина. – 2001. - № 12 (33). – С. 125-130.

4. Шелест О.М. Значення антиагрегантної терапії в ефективності лікування нестабільної стенокардії. // Клінічна фармація. – 2001. – Т. 5. - № 2. - С. 18-20.

5. Шелест А.Н. Применение гиполипидемической терапии при ишемической болезни сердца. // Український медичний альманах. – 2001. – Т. 4. - № 1. – С. 182-186.

6. Шелест А.Н. Фармакотерапевтические эффекты антиангинальных средств в лечении ишемии миокарда. //Буковинський медичний вісник. – 2001. - № 4. – С. 128-132.

7. Шелест А.Н., Рудик Ю.С., Жмуро А.В., Волков В.И. Фармакотерапевтические эффекты фибратов у больных стенокардией. // Медицина сегодня и завтра. – 2001. - № 3. – С. 32-35. Автором проведено обстеження хворих, визначення нейрогуморальних чинників, лікування хворих, аналіз отриманих результатів.

8. Шелест О.М. Вплив фібратів на вазоактивні ейкозаноїди у хворих на стабільну стенокардію. //Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2001. - № 2. – С. 540-543.

9. Шелест О.М. Вплив антиангінальної терапії на перебіг гуморальних факторів крові при нестабільній стенокардії. // Медичні перспективи. – 2001. – Т. У1. - № 1. – 12-15.

10. Шелест А.Н. Динамика состояния иммунной системы у больных острым инфарктом миокарда в процессе лечения. //Медицина сегодня и завтра. – 2001. - № 1. С. 47- 50.

11. Шелест А.Н. Дисфункция эндотелия при стабильной стенокардии в динамике терапии эналаприлом малеатом. // Український медичний альманах. – 2000. - № 6. – С. 190-192.

12. Шелест А.Н. Некоторые факторы дестабильного течения ишемической болезни сердца. // Експериментальна. і клінічна медицина. – 2000 . - № 4. – С. 48-50.

13. Шелест О.М. Зміни функціонального стану ендотелію при лікуванні стенокардії. // Клінічна фармація. – 2000. – Т. 4. - № 3. – С. 10-13.

14. Шелест О.М. Вплив антагоністів кальцію на больову та безбольову ішемію міокарда у хворих на стабільну стенокардію. // Ліки. - 2000. - №3-4. -С.13-15.

15. Шелест А.Н. Гуморальные факторы при дестабильном течении ишемической болезни сердца. // Експериментальна і клінічна медицина. - 2000. - №2. - С.57- 59.

16. Шелест О.М. Особливості вазоактивної дії еналаприла при ішемічній хворобі серця. // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2000. – Т. 9. - № 2. – С. 263-266.

17. Шелест О.М. Значення інтерлейкіну-8 в розвитку гострого коронарного синдрому. //Український медичний альманах. – 2000. - № 2. – С. 185-186.

18. Шелест О.М. Порівняльна оцінка ефективності тривалодіючих антагоністів кальцію у хворих з асимптомною ішемією міокарда. // Клінічна фармація. - 1999. – Т. 3. - № 2. - С. 70-73.

19. Борзова О.Ю., Шелест О.М. Динаміка ехокардіографічних показників при лікуванні хворих на нестабільну стенокардію інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту. //Український радіологічний журнал. - 1999. - № 2. - С.145-146. Автором виконано клінічне випробування інгібіторів АПФ, аналіз результатів ультразвукового обстеження.

20. Шелест А.Н. Функциональное состояние сердечной мышцы у больных с “немой” ишемией миокарда //Вісник проблем біології і медицини. - 1998. - № 23. – С. 46-49.

21. Череватов Б.Г., Овчаренко Л.И., Шелест А.Н. Особенности антиангинального эффекта дилтиазема // Український кардіологічний журнал. – 1998. - № 10. – С. 13-15. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз функціонального стану міокарда після дозованого фізичного навантаження.

22. Шелест А.Н. Застосування каптоприлу в лікуванні ішемічної хвороби серця. // Ліки – 1998. - № 2. – С. 8-10.

23. Кравчун П.Г., Шушляпин О.И., Роханская Э.С., Шелест А.Н., Ефремова О.А., Бабаджан В.Д., Немцова В.Д. “Пумпан” в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. // Експериментальна і клінічна медицина. – 1998. - № 1. – С. 58-61. Автором проведено вивчення нейрогуморальних чинників, аналіз одержаних результатів.

24. Череватов Б.Г., Шелест А.Н. Антиангинальная активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. //Лікарська справа – Врачебное дело. - 1997. – № 5. - С.50-53. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз ефективності інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента.

25. Патент 10359 А, ПМК А61В5/00, G 01N21/00. Спосіб визначення показників до призначення антагоністів кальцію у хворих на ішемічну хворобу серця. //Рудик Ю.С., Волков В.І., Шелест О.М., Кидонь В.П. Заявка від 28.06.93. Опубл.25.12.96. Бюл. № 4. Автором проведено клінічне та функціональне обстеження хворих, аналіз результатів.

26. Патент 21071 А, ПМК G01N33/48, А61В 10/00. Спосіб визначення рефрактерності до фармакотерапевтичного лікування хронічної серцевої недостатності. // Малая Л.Т., Коваль С.М., Шушляпін О.І., Шелест О.М. Заявка від 20.03.96. Опубліковано 04.11.97. (46) 27.02.98. Бюл. № 1. Автором проведено лікування хворих, визначення гуморальних показників, аналіз результатів.

27. Шушляпин О.И., Кононенко Л.Г., Бахова Л.К., Короза С.А., Шелест А.Н.. Биологический возраст, адренорецепция и перекисное окисление липидов у больных ишемической болезнью сердца. //Лікарська справа - Врачебное дело. - 1993. - №10-12. – С.39-42. Автором проведено визначення ліпідів, аналіз результатів.

28. Шушляпин О.И., Шелест А.Н., Хоссейн Шахават А.Ф.М. Фармакологическая коррекция роксикамом простациклин-тромбоксановой системы при остром инфаркте миокарда, осложнённом сердечной недостаточностью. // Кардиология. – 1991. – Т.31. - № 8. – С.39-41. Автором проведено обстеження і лікування хворих, аналіз одержаних результатів.

29. Шелест А.Н., Шапкин Е.И., Череватов Б.Г., Кучеренко О.Д., Матлахов А.Н., Москаленко В.Ф. Эффективность нитратов пролонгированного действия при стенокардии. //Врачебное дело. - 1989. - № 8. - С. 12-14. Автором виконано визначення нейрогуморальних показників, лікування хворих, аналіз результатів.

30. Шушляпин О.И., Сабодаш В.Е., Капустина Л.И., Шелест А.Н., Кононенко Л.Г. Сердечные гликозиды и антагонисты кальция в лечении недостаточности кровообращения. // Врачебное дело. – 1989. - № 5. – С.28-31. Автором проведено клінічне обстеження хворих, визначення гуморальних чинників, аналіз результатів.

31. Череватов Б.Г., Кучеренко О.Д., Овчаренко Л.И., Шелест А.Н. Нагрузочные пробы в оценке лечения больных, перенесших инфаркт

миокарда. // Врачебное дело. – 1988. - №10. – С.9-11. Автором проведено обстеження хворих, аналіз літератури і одержаних результатів.

32. Шелест А.Н. О рациональном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при ишемической болезни сердца. // Врачебная практика. – 2000. - № 4. – С. 72-76.

33.Шелест А.Н. О рациональной терапии антагонистами кальция ишемической болезни сердца. //Врачебная практика. - 1999. - № 4. - С.31- 35.

34. Шушляпин О.И., Жмуро А.В., Кравчун П.Г., Шелест А.Н., Диб Фатхала. Активаторы калиевых каналов – новый класс антиангинальных, кардиопротекторных и гипотензивных средств. //Кардиология. – 1994. - № 6. – С. 143-148. Автором проведено пошук літературних джерел, написання статті.

35. Шушляпин О.И., Шелест А.Н., Кононенко Л.Г., Шушляпин А.О., Череватов Б.Г., Хабаров С.Г., Давыдова В.М. ИБС: механизмы развития, диагностика, критерии прогноза и терапии: перспективы корекции нарушений факторов-маркеров эндотелиальной дисфункции. //Сб.науч.тр. Института терапии АМН Украины: “Новые горизонты в развитии терапии”. – Харьков: Торгсинг. – 2002. – С. 63-73. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз отриманих результатів.

36. Шушляпін О.І., Строна В.І., Кравчун П.Г., Шелест О.М., Роханська Е.С., Шушляпін О.О. Нові диференційні підходи до терапії епізодів “німої” ішемії при стабільній стенокардії. //Зб.наук.пр.ХМІ: “Современные проблемы внутренних болезней”. - Харків. – 1997. – С. 164-168. Автором проведено вивчення нейрогуморальних чинників, аналіз результатів.

37. Овчаренко Л.І., Шелест О.М., Борзова О.Ю., Абалмасов О.М. Інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента в лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця. //Міжнародний збірник наукових праць по створенню і апробації нових лікарських засобів “Лекарства – человеку”. - Харків. – 1997. – Т. Ш. – С. 196-199. Автором проведено вивчення нейрогуморальних чинників, аналіз отриманих результатів.

38. Череватов Б.Г., Овчаренко Л.И., Шелест А.Н. О некоторых коронаролитических эффектах капотена. //Зб. наук. праць ХМІ: “Актуальні проблеми інтернатури”. - Харків. – 1996. – С. 81-84. Автором проведено обстеження хворих, аналіз отриманих результатів.

39. Череватов Б.Г., Овчаренко Л.И., Шелест А.Н. Влияние дилтиазема на толерантность к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца. / Сб. науч. тр. Института терапии АМН Украины: “Проблемы и перспективы развития кардиологии. – Харьков. – 1996. – С. 274-278. Автором проведено лікування хворих, аналіз проведених результатів.

40. Череватов Б.Г., Овчаренко Л.І., Шелест О.М., Шушляпін О.І., Бахова Г.К. Порівняльне вивчення антагоністів кальцію за вираженістю антиішемічної дії. //Зб.наук.пр.ХМІ. “Клиническая фармакология и терапия”.

- Харків. - 1994. -С. 23-25. Автором проведено вивчення нейрогуморальних чинників, аналіз отриманих результатів.

41. Кравчун П.Г., Шушляпин О.И., Шелест А.Н., Кучеренко О.Д. Об антиангинальном эффекте антагонистов кальция. //Сб.науч.тр.ХНИИТ: “Новое в профилактике, диагностике и лечении основных заболеваний сердечно-сосудистых заболеваний”. - Харьков. – 1993. – С. 232-236. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз отриманих результатів.

42. Шелест А.Н. Клеточные и гуморальные механизмы прогрессирования ишемической болезни сердца в сочетании с артериальной гипертензией. //Тез. доп. Української науково-практичної конференції. с міжнародною участю: ”Нові напрямки в діагностиці, лікуванні та профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень”. – Харків. – 2002. – С. 281-282.

43. Шелест А.Н. Основные патогенетические механизмы прогрессирования течения стенокардии. //Тез. доп. Всеукр. науково-практичної конференції: “Сімейна медицина – досягнення і перспективи”. - Київ, Харків. - 2002. – С.133.

44. Шелест А.Н., Борзова Е.Ю., Шушляпин О.И., Молодан В.И., Череватов Б.Г., Кравчун П.Г. Особенности действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных стенокардией. //Тез.доп. Всеукраїнської науково-практичної конференції “Актуальні питання теоретичної та практичної медицини”. – Суми. – 2002. – С. 78-79. Автором проведено обстеження та лікування хворих, аналіз результатів.

45. Шушляпин А.О., Шелест А.Н. Изоптин-ретард: преимущества курсовой терапии ИБС в двух группах сравнения. //Тез.докл. II съезда фармакологов Украины. - Днепропетровск. – 2001. – С.290-291. Автором проведено лікування хворих, аналіз отриманих результатів.

46. Шушляпін О.І., Шелест О.М., Шушляпін О.О. Терапія ацетрином хворих з хронічною ішемічною хворобою серця: клінічні та біохімічні критерії її ефективності. // Тез. доп. У1 конгресу кардіологів України. - Київ. – 2000. – С.192-193. Автором виконано визначення біохімічних критеріїв, проведено аналіз отриманих результатів.

47. Shushljapin O.I., Kravchun P.G., Shelest A.N. Recent trend of the epidemiological research of ischemic heart disease. //5^th international Symposium Multiple Risk Factors in Cardiovascular Disease: Global Assessment and Intervention. - Milan. – 1999. – P.95. Автором проведено вивчення нейрогуморальних чинників, аналіз отриманих результатів.

48. Ефремова О.А., Шелест А.Н., Роханская Э.С., Клименко Н.И., Нестерцова И.А. “Пумпан” в коррекции функциональных нарушений заболеваний сердца. //Тез.докл. У Национального съезда фармацевтов “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку в новому тисячолітті”. - Харків. – 1999. – С. 654-655. Автором проведено клінічне обстеження та лікування хворих, аналіз результатів.

49. Шелест А.Н. Влияние каптоприла на факторы атерогенеза. //Тез. докл. 1 Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ. - Москва: МЕДИА СФЕРА. - 1997. – С.136.

50. Кравчун П.Г., Молодан В.І., Шелест О.М., Овчаренко Л.І. Нейрогуморальні аспекти безбольової ішемії міокарда. //Тез. доп. конференції, присвяченої 190-річчю заснування ХДМУ “Актуальні проблеми сучасної медицини”. – Харків. – 1995. – С. 68-69. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз інструментальних і біохімічних методів дослідження.

51. Череватов Б.Г., Шелест О.М., Короза С.О. Холестеринова реакція організму як фактор гомеостазу. // Тез. доп. 1У конгресу світової федерації українських лікарських товариств. – Харків. – 1992. – С. 167-168. Автором проведено визначення показників ліпідного обміну, аналіз результатів.

52. Шелест О.М., Череватов Б.Г., Серік С.А. Порушення взаємозв’язку аполіпопротеїнів і циркулюючих імунних комплексів при ішемічній хворобі серця. //Тез.доп..ХIII з’їзду терапевтів України. – Тернопіль. – 1992. – Ч. 2. – С. 121-122. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз результатів.