Анотація до роботи:

Рожковський Я.В. Патогенетичні механізми порушення імунологічної резистентності організму за умов формування стрес-синдрому та шляхи їх фармакологічної корекції.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія.- Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2002.

Дисертацію присвячено вивченню впливу хронічного стресу на інтегральні показники неспецифічної і специфічної резистентності організму, з’ясуванню провідних патогенетичних механізмів виявлених порушень та визначенню найбільш оптимальних шляхів їх фармакологічної корекції. Встановлено, що в патогенезі стресових розладів імунітету провідну роль відіграють порушення клітинно-цитокінних механізмів регуляції, нейро-гормональних і медіаторних процесів та структурно-функціонального стану мембран лімфоцитів. Зміни неспецифічних механізмів, які спричиняють зростання ендогенної інтоксикації, у стадії виснаження поглиблюються участю специфічних факторів, які зменшують природні детоксикаційні резерви організму, підсилюючи тим самим наявну імуносупресію.

Встановлені неоднозначні механізми імунорегуляторного впливу реланіума та показана його здатність поглиблювати стресові зміни деяких показників резистентності, виявлена наявність імунокорегуючої активності тималіна в умовах хронічного стресу, показана висока ефективність профілактичного впливу літоніта, пов’язана з пріоритетною стабілізацією мембран лімфоцитів та обміну нейромедіаторів в органах імуногенезу, досліджений широкий спектр механізмів позитивного впливу аміксина, пов’язаних з переважною нормалізацією клітинно-цитокінних механізмів регуляції імунних реакцій. З метою усунення провідних ланок патогенезу стресових розладів імунітету обгрунтована доцільність комбінованого профілактичного застосування літоніта, тималіна і аміксина.

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове розв’язання важливої наукової проблеми – пошуку нових шляхів фармакологічної корекції порушень імунологічної резистентності організму в умовах формування хронічного стрес-синдрому. На підставі дослідження відомих і встановлення нових провідних патогенетичних механізмів стресових порушень імунітету, запропоновано принципово новий і ефективний метод їх комплексної фармакологічної корекції за допомогою метаболітного стрес-протектора мембраноактивного типу дії літоніта, імуномодулятора тималіна і нового вітчизняного індуктора ендогенного інтерферону аміксина, що максимально коригує різні ланки патогенезу стресових розладів і сприяє нормалізації імунного гомеостазу всього організму. Це суттєво підвищує адаптивні можливості захисних систем організму і скорочує термін їх післястресової реабілітації.

1. Зміна неспецифічної резистентності організму, клітинних і гуморальних факторів імунітету в умовах формування хронічного стрес-синдрому має фазний характер. Найбільш глибокі патологічні зрушення спостерігаються під час стадії виснаження і полягають у виразному пригніченні лізоцимної, комплементарної, ДНК-зв’язуючої активності, активності b-лізінів, метаболічної і цитохімічної активності нейтрофілів, фагоцитозу, виразній лімфопенії, переважно Т-клітинного характеру, глибокому пригніченні гуморального імунітету (особливо показників антитілогенеза), деградації ЦІК та надмірного зростання показників ендогенної інтоксикації внаслідок виснаження механізмів антиендотоксинового захисту.

2. Високий рівень ендогенної інтоксикації в умовах хронічного стресу набуває як неспецифічного, так і специфічного характеру. Сукупність ознак (зниження рівня антитіл, що реагують з гліколіпідом А E.Coli, позитивна плантарна проба з алергеном кишкової палички, характер морфологічної перебудови мезентеріальних ЛВ) є критеріями накопичення в крові ендотоксинів кишкового походження. Доведена участь ендотоксинів кишкової флори у стресових механізмах ендогенної інтоксикації, сенсибілізації та додаткового поглиблення стресової імуносупресії. Показано, що за функціональної неспроможності СМФ і ендотоксинзв’язуючих реакцій патогенетична роль ендотоксинів у механізмах стресової імуносупресії значно підсилюється.

3. Індуковане стресом надмірне і тривале зростання рівня кортикостерону в плазмі крові порушує фагоцитарну і бактерицидну активність макрофагів та продукцію ними регуляторних цитокінів, які входять до складу ЛАФ, зокрема ІЛ-1, з одночасною втратою чутливості лімфоцитів периферичної крові до їх комітогенного впливу в РБТЛ. Додаткова стимуляція перитонеальних макрофагів за умов in vitro Staphylococcus aureus у тварин, що знаходяться у стадії виснаження, викликає глибоке пригнічення продукції цитокінів цими клітинами, незважаючи на те, що обидва чинники – і стрес і вплив стафілокока стимулюють продукцію ЛАФ. Це свідчить про втрату чутливості цих клітин до дії мікробних агентів і є важливим критерієм стадії виснаження.

4. Порушення балансу катехоламінів та ЦН в лімфоцитах провідних органів імуногенезу відображає пріоритетну участь адренергічних механізмів в патогенезі стресових розладів імунітету. Ці зрушення, в залежності від періоду стреса, вирізняються своєю фазністю та органоспецифічністю і визначаються як системними, так і місцевими механізмами порушення вмісту КА і ЦН. Зазначені зміни відповідають характеру морфологічної перебудови наднирковиків і полягають у переважному накопиченні в лімфоїдних органах А, ДА, зниженні вмісту НА на тлі посиленого катаболізму ЦН з відносною перевагою цАМФ-залежних процесів.

5. Провідним патогенетичним механізмом імунологічних розладів при хронічному стресі є системна лабілізація мембран, яка полягає у надмірній активації ПОЛ та виснаженні резервів САЗ в лімфоцитах імунокомпетентних органів, порушенні кількісного та якісного складу компонентів ліпідного матриксу лімфоцитів, накопиченні лізоформ мембранних ФЛ і ХС та різнонаправлених зрушеннях активності мембранних ферментів обміну аденозина, які переважно контролюють напрямок імунологічних реакцій в організмі. Найвиразніших мембранодеструктивних змін зазнають лімфоцити тимуса і мезентеріальних ЛВ. У селезінці, з більш потужними антиоксидантними резервами, ці зміни менш глибокі, а їх стабілізація у післястресовому періоді більш прискорена.

6. Імунопрофілактичний ефект реланіуму реалізується на початкових етапах стресу і полягає в обмеженні надлишкової активації деяких неспецифічних факторів резистентності, що передусім пов’язано з його стабілізуючим впливом на ГГАКС та корекцією структурно-функціонального стану наднирковиків. Разом з тим, за умов тривалого використання, реланіум додатково підсилює післястресову депресію показників фагоцитозу, Т-клітинних, та деяких гуморальних факторів імунітету (антитілогенез), збільшуючи терміни їх післястресової реабілітації, що зокрема пов’язано з додатковим поглибленням негативних стресових змін в мембранах лімфоцитів та накопиченням в них лізофосфатидів.

7. Профілактичне застосування літоніту супроводжується виразними імунорегулюючими ефектами, які полягають у корекції факторів неспецифічної резистентності, стабілізації показників фагоцитозу, клітинного імунітету, нормалізації рівня ЦІК, підсиленні гуморальних механізмів антиендотоксинового захисту, виразному зменшенні ендогенної інтоксикації та модуляції гуморальної імунної відповіді. Це досягається передусім за рахунок пріоритетних мембранопротекторних властивостей літоніта, корекцією вмісту КА і ЦН в органах імуногенезу та підвищенням порушеної на тлі хронічного стресу чутливості лімфоцитів до комітогенного впливу ІЛ-1b.

8. Імунопрофілактика стресових розладів імунітету тималіном частково стабілізує показники клітинного імунітету, найбільш виразно зменшуючи Т-клітинну лімфопенію та порушення співвідношення теофілінчутливих і теофилінрезистентних Е-РУК, що пов’язано з стабілізацією мембран лімфоцитів тимуса внаслідок деякого покращання стану САЗ у цьому органі імуногенезу, але мембранні механізми не є провідними у реалізації його імунорегулюючого впливу. Збільшуючи рівень нормальних АТ (у тому числі й АТ до гліколіпіду А), тималін підсилює природні адаптивні процеси детоксикації організму. Корекція інших показників резистентності була мінімальною.

9. Профілактичне застосування аміксину зменшує глибину стресової імуносупресії показників специфічної і неспецифічної резистентності шляхом найбільш вдалої корекції функціонального стану СМФ і порушених показників клітинно-цитокінної регуляції. Аміксин додатково підсилює індуковану стресом продукцію ЛАФ перитонеальними макрофагами, але обмежує її тривалість, підвищує функціональний резерв секреторної активності цих клітин та усуває депресію продукції ЛАФ, викликану поєднаним впливом стреса і стафілококів. За рахунок зменшення надмірного накопичення лізофосфатидів в лімфоцитах органів імуногенезу при стресі, аміксин сприяє стабілізації їх фосфоліпідного матриксу, зменшує в лімфоцитах катаболізм ЦН та спричиняє модулюючий вплив на активність мембранних ферментів обміну аденозина, які визначають напрямок імунних зрушень в організмі.

10. Комплексне профілактичне застосування метаболітного стрес-протектора мембраноактивного типу дії літоніта з імуномодулятором тималіном і індуктором ендогенного інтерферону аміксином є високоефективним методом профілактики стресових розладів специфічної і неспецифічної резистентності організму, оскільки коригує різні ланки патогенезу цих розладів. Завдяки загальнометаболічному характеру дії, здатність нормалізувати окремі показники захисних систем організму у цієї комбінації є вищою, ніж кожного з препаратів окремо.

Публікації автора:

1. Нарушение структурной организации мембран митохондрий головного мозга при депривации парадоксальной фазы сна и её коррекция литонитом // Укр. биохим. журнал.-1991.-63,№3.-С.59-65 (соавт. Кресюн В.И.).

2. Активность маркерных ферментов и состояние липидного матрикса мембран эритроцитов при стрессе и его медикаментозной коррекции // Укр. биохим. журнал.- 1991.-63,№4.-С.74-80 (соавт. Кресюн В.И.).

3. Экспериментальное обоснование возможности профилактического применения литонита при острой гастро-дуоденальной эрозии и язве // Клиническая хирургия.-1991.-№8.-С.22-24 (соавт. Фомичёв А.А., Доценко А.П., Кресюн В.И.).

4. Особенности влияния психотропных средств на структурно-функциональное состояние надпочечников интактных и стрессированных животных // Проблемы эндокринологии.-1992.-№3.-С.41-44 (соавт. Кресюн В.И.).

5. Коррекция пирацетамом мембранодеструктивных расстройств, возникающих при длительной депривации парадоксального сна // Патол. физиол. и экспер. терапия.-1993.-№1.-С.5-6 (соавт. Кресюн В.И.).

6. Сравнительная эффективность мембранопротекторного действия пирацетама и никогамола в условиях хронического стресса // Эксперим. и клин. фармакология.-1993.-т.56,№6.-С.16-18 (соавт. Кресюн В.И.).

7. Механизмы системной лабилизации клеточных мембран в условиях длительной депривации парадоксального сна // Патол. физиол. и эксперим. терапия.-1995.-№1.-С.9-12 (соавт. Кресюн В.И.).

8. Вплив психотропних засобів на морфо-функціональний стан наднирковиків та імунний статус за умов хронічного стресу // Ліки.-1996.-№3.-С.73-80 (співавт. Кресюн В.Й., Бажора Ю.І., Попов О.Г., Скрипник Н.М.).

9. Порушення механізмів неспецифічної резистентності організму за умов формування стрес-синдрому і під час післястресового періоду // Одеський медичний журнал.-1998.-№5.-С.29-32.

10. Экстрацеребральные механизмы иммунопротекторного действия ноотропных средств в условиях хронического стресса // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-№19.-С.12-16.

11. Морфологические изменения надпочечников в условиях длительной депривации парадоксального сна и их медикаментозной коррекции // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-№21.-С.32-37.

12. Ферментативна активність мембранних маркерів лімфоцитів тимуса і селезінки в умовах стреса і післястресового періоду // Одеський медичний журнал.-1998.-№6.-С.21-23.

13. Особливості обміну катехоламінів в органах імунної системи за умов формування стрес-синдрому // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-№23.-С.133-136.

14. Характер імуно-морфологічних зрушень в мезентеріальних лімфовузлах на тлі хронічного стресу і його фармакологічної корекції // Одеський медичний журнал.-1999.-№1.-С.9-13 (співавт. Попов О.Г., Кресюн В.Й.).

15. Вплив літоніта на активність мембранних маркерів обміну аденозина в лімфоїдних органах стресованих щурів // Ліки.-1999.-№1.-С.69-72.

16. Динаміка співвідношення циклічних нуклеотидів в органах імунної системи за умов хронічного стресу // Одеський медичний журнал.-1999.-№5.-С.6-8.

17. Вплив літоніту на обмін катехоламінів в органах лімфатичної системи за умов хронічного стресу // Ліки.- 1999.-№3-4.-С.63-66.

18. Порушення ефекторної активності К-клітин крові за умов хірургічного стресу та їх фармакологічна корекція // Клінічна фармація.-1999.-т.3,№1.-С.72-74 (співавт. Кресюн В.Й., Бажора Ю.І., Попов О.Г.).

19. Медіаторні механізми впливу симпато-адреналової системи на мезентеріальні лімфатичні вузли в умовах стресу // Одеський медичний журнал.-2000.-№1.-С.12-14.

20. Особливості післястресової імунореабілітації в умовах фармакологічної корекції хронічного стресу пірацетамом // Ліки.-2000.-№1-2.-С.24-27.

21. Механізми імунокорегуючої активності аміксину на фоні формування хронічного стрес-синдрому // Клінічна фармація.-2000.-т.4,№1.-С.51-54 (співав. Кресюн В.Й., Бажора Ю.І).

22. Фармакологічна корекція дезадаптивних стресових розладів гуморального імунітету комбінацією літоніта з аміксином // Ліки.-2000.-№3-4.-С.76-81 (співавт. Кресюн В.Й.).

23. Вплив аміксину на продукцію лімфоцитактивуючого фактора перитонеальними макрофагами мишей на тлі хронічного стресу // Вісник наукових досліджень.-2000.-№1.-С.84-85.

24. Стан деяких механізмів антиендотоксинового захисту організму в умовах хронічного стреса та їх фармакологічна корекція / Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики.-Київ-Луганськ,2000.- Випуск 4.- С.301-307.

25. Аміксин: досвід профілактики імунологічних розладів в умовах хронічного стресу // Вісник морської медицини.-2001.-№1.-С.112-117 (співавт. Кресюн В.Й., Попов О.Г.).

26. Антитоксичні ефекти тималіна в умовах хронічного стресу / Збірник наук. праць співр. КМАПО ім.П.Л.Шупика.-Київ,2001.-Вип.10, кн.3.- С.1276-1280.

27. Порівняльна мембранопротекторна активність типових і атипових транквілізаторів в лімфоцитах органів імуногенезу на тлі хронічного стресу / Збірник наук. праць співр. Нац. фарм. академії “Ліки-людині”.-Харків,2001.-т.15,№1-2.-С.432-439.

28. Мембранотропные эффекты индуктора эндогенного интерферона амиксина в условиях хронического стресса // Вісник морської медицини.-2001.-№3.-С.172-174 (соавт. Кресюн В.И.).

29. Морфо-иммунологические нарушения в условиях хронического стресса и их рациональная фармакотерапия / Актуальні проблеми експериментальної та клінічної медицини.-Донецьк,1994.-Т.1.-С.110-112 (соавт. Попов А.Г., Кресюн В.И., Скрыпник Н.Н.).

30. Влияние средств метаболической терапии на развитие язвенно-деструктивных повреждений желудка в условиях хронического стресса // Творчество молодых.-Одесса: Маяк,1991.-С.55-56 (соавт. Фомичёв А.А.).

31. Механизмы антиоксидантной защиты новых БАВ- производных никотиновой кислоты в условиях гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Тез.докл. 2-й Всесоюз. науч. конф.-Гродно,1991.-С.468-469 (соавт. Кресюн В.И.).

32. Нормализация морфо-функционального состояния мембран - один из возможных путей увеличения продолжительности жизни стареющего организма // Продолжительность жизни: механизмы, прогнозы, пути увеличения: Тез. докл. Всесоюз. науч. конф.-Киев,1991.-С.66-67 (соавт. Кресюн В.И., Брусенцов А.И.).

33. Стресс-протекторы: новые подходы фармакологической регуляции ускоренного старения // Ускоренное старение, связь с возрастной патологией: Тез. докл. науч. конфер.- Киев,1992.-С.147 (соавт. Кресюн В.И., Стречень С.Б.).

34. Морфо-функциональные показатели стресс-компетентной системы в условиях хронического стресса // Тез. докл. XI-го съезда анатомов, гистологов и эмбриологов стран СНГ.- Смоленск-Полтава,1992.-С.190 (соавт. Попов А.Г., Малахова О.Е., Кульчицкая Л.А.).

35. Морфо-гистохимические показатели эффективности стабилизации надпочечников при длительных экстремальных воздействиях // Тез. допов. 1-го Націон. Конгресу АГЭТ України.- Івано-Франківск,1994.-С.143 (соавт. Попов А.Г., Кульчицкая Л.А.).

36. Морфо-імунологічні взаємовідносини в умовах стресу та їх корекція психотропними засобами // Тез. допов. YI-го Конгресу СФУЛТ.- Одеса,1996.-С.213 (співавт. Попов О.Г.).

37. Корекція морфо-гістологічних змін надниркових залоз при стресі // Тез. допов. YI-го Конгресу СФУЛТ.- Одеса,1996.-С.213 (співавт. Попов О.Г., Десятський В.В.).

38. Особливості раціональної фармакотерапії хронічного стрес-синдрому // Щорічник наук. записок Укр. акад. наук нац. прогресу.-Київ,1997.-С.418 (співавт. Попов О.Г.).

39. Особливості морфо-функціонального стану нейтрофільних гранулоцитів за умов формування стрес-синдрому та його фармакологічної корекції // Тез. доп. 2-го Націон. Конгресу АГЕТ України.-Луганськ,1998.-С.204 (співавт. Попов О.Г.).

40. Нові підходи до фармакологічної корекції стресових розладів гуморального імунітету // Тези допов. YIII Конгресу СФУЛТ.-Львів-Трускавець,2000.- С.451 (співавт. Кресюн В.Й., Попов О.Г.).

41. Обґрунтування комбінованого застосування літоніта з аміксином у фармакотерапії стресових розладів гуморального імунітету // Тези доп. науково-прак. конф. “Ліки – людині”.-Харків,2001.-С.41-42 (співав. Кресюн В.Й.).

42. Особливості імунопротекторного впливу діазепаму в умовах хронічного стресу у різних за віком тварин // Прискорене старіння і шляхи його профілактики: Тези доп. II Укр. наук.-практ. конф.-Київ-Одеса,2001.-С.102.

43. Імунотропні ефекти реланіуму в умовах хронічного стресу // Тези доп. Респ. наук.-практ. конф. “Досягнення та перспективи розвитку клініки внутрішніх хвороб”.-Харків,2001.-С.68.

44. Нові шляхи фармакологічної корекції порушень імунологічної резистентності організму в умовах хронічного стресу // Тези доп. II Національного з’їзду фармакологів України.-Дніпропетровськ, 2001.-С.209.