Анотація до роботи:

Судома І.О. Патогенетичні варіанти порушень фертильності
та методи лікування безплідності у хворих на аденоміоз та зовнішньо-внутрішній ендометріоз. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2006.

Робота присвячена проблемі визначення патогенезу виникнення порушення фертильності у хворих на аденоміоз, алгоритму та методам його діагностики та корекції. Виявлено, що у пацієнток з аденоміозом та безплідністю достовірно частіше зустрічаються ехографічні, гістероскопічні і морфологічні симптоми, характерні для неактивної (з перевагою стромального компонента) форми аденоміозу, в еутопічному ендометрію переважають поліпоз та базальна гіперплазія, що можуть бути зумовлені патологічною активністю базального шару та/або строми ендометрію.

Результативність циклів екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) достовірно гірші у пацієнток з аденоміозом порівняно з пацієнтками з трубно-перитонеальною формою безплідності (частота вагітностей на проведений цикл – 14,9% та 26,1% відповідно). Переважною причиною неуспішності циклів ЕКЗ у хворих на аденоміоз є матково-ендометріальний фактор (56,7%). Механізми реалізації його є патологічна структура ендометрію, порушення у каскаді ендометріальних подій “імплантаційного вікна” та регуляції ендометріального апоптозу. У 33,9% випадків причиною невдач є гамето-ембріональний фактор. Він реалізується через зменшення яєчникового резерву, погану якість ооцитів і спостерігається в основному в пацієнток старшого віку та за наявності комбінації внутрішнього та зовнішнього ендометріозу. Імунологічні проблеми виявляються причиною неефективності програм ЕКЗ у 7,5% жінок.

Запропонований діагностичний та лікувальний алгоритми для пацієнток з аденоміозом та безплідністю дозволив збільшити ефективність лікування з 22,1% (на пацієнтку) до 49,3%. Протокол містить нові модифікації діагностичних методик (дослідження піноподій, експресії рецепторів естрогенів та прогестерону, інтегринів ₃ і ₄₁) та нові модифікації методики ЕКЗ (різновиди протоколів контрольованої гіперстимуляції яєчників і метод переносу ембріонів різного віку).

У дисертації на основі науково-практичних досліджень і теоретичних узагальнень визначено репродуктивний прогноз, окреслено патогенетичні варіанти порушень фертильності та методи цілеспрямованого патогенетично обумовленого лікування безплідності у хворих на аденоміоз і ЗВЕ, що можна кваліфікувати як новий напрямок у вирішенні науково-медичної проблеми лікування безплідності у жінок з аденоміозом та ЗВЕ.

1. Безплідність є одним із основних симптомів у пацієнток з аденоміозом та його комбінаціях із зовнішнім ендометріозом, що реалізується через ряд патогенетично зумовлених механізмів, спільних як для виникнення і розвитку самого захворювання, так і порушень фертильності.

2. Еутопічний та ектопічний ендометрій у хворих на аденоміоз з порушеною фертильністю має характерні морфологічні ознаки: перевага ендометріоїдних гетеротопій стромального типу, базальних гіперплазій та поліпозу ендометрію, що свідчить про підвищений проліферативний потенціал базального шару та/або строми ендометрію.

3. Відображенням цих морфологічних особливостей у хворих на аденоміоз та безплідність є характерні ехографічні та гістероскопічні ознаки: достовірно більша частота В-структури ендометрію, гірший тип кровопостачання ендометріально-субендометріальної зони за даними доплерографії, достовірно більша частота гістероскопічних симптомів, характерних для неактивної форми аденоміозу (стромального типу): нерівності рельєфу, вузли, ригідні бляшки.

4. Пацієнтки з аденоміозом мають гірший репродуктивний прогноз, ніж жінки з трубно-перітонеальним фактором безплідності: частота вагітностей у пацієнток з аденоміозом достовірно нижча, ніж у групі з трубно-перітонеальною формою безплідності (20,5% та 26,1%), хоча перебуває в межах звичайної результативності програм ЕКЗ, що пов'язано в основному з гіршою результативністю у пацієнток з комбінованою формою зовнішнього і внутрішнього ендометріозу (14,2%).

5. Переважна більшість вагітностей (90 %) настає після перших двох циклів стимуляції та після перенесення невеликої кількості (до трьох) ембріонів. Збільшення кількості ембріонів і програм ЕКЗ не дає позитивного результату у пацієнток з аденоміозом.

6. Пацієнтки з аденоміозом, особливо в комбінації із зовнішнім ендометріозом, потребують активної тактики через небезпеку виснаження яєчникового та ендометріального резерву. Недоцільним є проведення більше двох програм ЕКЗ та збільшення кількості понад трьох ембріонів на перенесення без додаткового обстеження і виявлення причин безуспішності лікування.

7. У пацієнток з аденоміозом та безплідністю часто зустрічається патологія ендометрію, що може бути причиною порушення фертильності або неефективності лікування. Велика кількість пацієнток страждає на базальну гіперплазію ендометрію та поліпоз, що, найімовірніше, пов’язано з аномально високим проліферативним потенціалом базального шару та/або строми ендометрію.

8. У хворих на аденоміоз з повторними невдачами імплантації спостерігаються порушення динаміки росту піноподій (відсутність, мала кількість) та часу їх виникнення: зупинка розвитку, раннє та в основному пізнє дозрівання, що приводять до порушення процесу взаємодії ембріона і ендометрію і унеможливлюють або ускладнюють імплантацію.

9. Причиною порушення імплантаційного потенціалу ендометрію можуть бути затримки розвитку каскаду морфологічних і функціональних змін у ендометрію, частиною яких є експресія РЕ та РП, що знаходить своє втілення у запізненні зникнення експресії РЕ та/або РП у периімплантаційний період.

10. У пацієнток з аденоміозом порушується експресія адгезивних молекул інтегринів ₃ та 41. Відзначається відсутність або слабка, нерівномірна експресія, запізнення виникнення експресії в периімплантаційний період.

11. У пацієнток з аденоміозом та невдачами імплантації спостерігається розрегуляція процесів апоптозу та проліферації в ендометрію в середній лютеїновій фазі, що є причиною і механізмом порушення імплантації.

12. У хворих на аденоміоз неефективність лікування безплідності в 33,9% випадків пов’язана з гаметним (ооцитним) фактором (ановуляція, порушення транспорту ооцита, погана якість ооцитів та/або ембріонів), в 56,7% – з ендометріально-імплантаційним, у 7,5% – з імунологічними зрушеннями.

13. Використання діагностичного та лікувального алгоритму, доповненого новими модифікаціями методик дослідження піноподій, експресії рецепторів естрогенів та прогестерону, інтегринів, а також нові різновиди протоколів стимуляції суперовуляції та переносу ембріонів різного віку дозволяє збільшити ефективність лікування безплідності у пацієнток з аденоміозом методом ЕКЗ з 22,1% (на пацієнтку) до 49,3%.

Практичні рекомендації

1. Загальновизнаними стандартами діагностики причини безплідності є визначення наявності чи відсутності овуляції, стану прохідності маткових труб у жінки та стану спермоутворюючої функції у чоловіка. У хворих на аденоміоз, на відміну від загальної популяції пацієнток з безплідністю, діагностика на першому етапі повинна включати дослідження ендометріального фактора в зв’язку з його провідним значенням в етіопатогенезі порушень фертильності. Адекватними методами діагностики є трансвагінальна ехографія з доплерографією, гістероскопія, біопсія ендометрію.

2. На другому етапі обстеження пацієнток з безплідністю на тлі аденоміозу доцільним є дослідження імунного статусу (периферичної крові) та імплантаційних маркерів ендометрію, з яких найбільш інформативним є формування піноподій і експресія рецепторів естрадіолу та прогестерону в периімплантаційний період.

3. Реабілітація фертильної функції повинна мати етіопатогенетичний характер. Крім загальновизнаних методів (корекція овуляції, відновлення прохідності маткових труб), за потребою мають бути використані метод ЕКЗ з модифікаціями схем стимуляції і перенесення ембріонів, корекція структурного та функціонального стану ендометрію, корекція імунних зрушень.

Публікації автора:

1. Судома И.А. Гистероскопия. – К.: ТМК, 2001. – 56 с.

2. Судома И.А., Коханевич Е.В., Берестовой О.А. Прогноз результата программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с генитальным эндометриозом // Здоровье женщины. – 2002. – № 2 (10). –
С. 43-46. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

3. Судома И.А., Задорожная Т.Д., Берестовой О.А. Эндометриальные натуральные киллеры у пациенток с неудачами имплантации в циклах экстракорпорального оплодотворения // Здоровье женщины. – 2004. – № 1 (17). – С. 82-86. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

4. Судома І.О., Берестовий О.О. Ехографічні паралелі у пацієнток з аденоміозом залежно від стану фертильності // Здоровье женщины. – 2004. – № 2 (18). – С. 116-121. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

5. Судома І.О., Задорожна Т.Д., Берестовий О.О. Гістологічні особливості ендометрію у пацієнток з аденоміозом та безпліддям // Здоровье женщины. – 2004. – № 3 (19). – С. 119-121. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

6. Судома И.А., Задорожная Т.Д. Формирование пиноподий у пациенток с многократными безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения // Здоровье женщины. – 2004. – № 4 (20). – С. 122-125. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

7. Судома І.О., Задорожна Т.Д., Суменко В.В. Характеристика експресії Bcl-2, p53 та її кореляція з цитологічними маркерами апоптозу в ендометрію у хворих з багаторазовими безуспішними циклами екстракорпорального запліднення // Репродуктивное здоровье женщины. – 2004. – № 4 (20). – С. 91-94. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

8. Судома І.О., Задорожна Т.Д. Експресія рецепторів естрадіолу та прогестерону в ендометрії у хворих на аденоміоз із безуспішними циклами екстракорпорального запліднення // Вісник морфології. – 2004. – Т. 10. – № 2. – С. 338-440. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

9. Судома І.О., Задорожна Т.Д. Експресія інтегринів alpha v beta3 та a_lpha₄ в ендометрії при аденоміозі // Буковинський медичний вісник. – 2005. – Т. 9. – № 1. – С. 38-42. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

10. Судома І.О. Діагностика та корекція часових зрушень у відкритті “імплантаційного вікна” у пацієнток з безуспішними програмами екстракорпорального запліднення // Репродуктивное здоровье женщины. –2005. – № 1 (21). – С. 153-157.

11. Судома І.О. Особливості гістероскопії у хворих на аденоміоз та безплідність // Репродуктивное здоровье женщины. – 2005. – № . 2 (22). –
С. 179-181.

12. Судома І.О. Синдром слабкої відповіді яєчників у циклах екстракорпорального запліднення у пацієнток з аденоміозом // Український медичний часопис. – 2005. – № 2 (46). – С. 92-101.

13. Судома І.О., Задорожна Т.Д. Експресія регуляторів апоптозу Bcl-2 та p53 у пацієнток з аденоміозом // Львівський медичний часопис. – 2005. – Т. 11. – № 1. – С. 7-13. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

14. Судома І.О. Порівняльна характеристика результативності програм екстракорпорального запліднення у пацієнток з аденоміозом та трубно-перитонеальним безпліддям // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. – 2005. – № 658. – С. 98-104.

15. Судома І.О.Характеристика гонадотропін-стимульованої відповіді яєчників у програмах екстракорпорального запліднення у пацієнток з аденоміозом // Клінічна Фармація. – 2005. – Т. 9. – № 2. – С. 14-19.

16. Судома І.О., Чернишов В.П. Зв’язок стану периферичного імунітету у пацієнток з безпліддям із результативністю програм екстракорпорального запліднення та місце імунокоригуючої терапії в комплексі засобів покращення результативності лікування // Клінічна Фармація. – 2005. – Т. 9. – № 3. – С. 15-20. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

17. Судома І.О., Задорожна Т.Д. Досвід діагностики та лікування гіперпластичних процесів у хворих на аденоміоз та безпліддя // Здоровье женщины. – 2005. – № 2 (22). – С. 154-158. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку.

18. Судома І.О., Задорожна Т.Д. Формування піноподій на тлі атрофічних та гіпотрофічних змін ендометрію у пацієнток з безуспішними циклами екстракорпорального запліднення // Здоровье женщины. – 2005. – № . 3 (23). – С. 1-4. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена
до друку).

19. Судома І.О. Частота та етіологічні фактори ектопічної та гетеротопічної вагітності після програм екстракорпорального запліднення // Український медичний часопис. – 2005. – № 4 (48). – С. 99-101.

20. Судома І.О. Ультразвуковий моніторинг товщини ендометрію в програмах екстракорпорального запліднення у пацієнток з аденоміозом порівняно з пацієнтками з трубно-перітонеальною безплідністю // Одеський медичний журнал. – 2005. – № 5 (91). – С. 89-93.

21. Судома І.О. Предикативність доплерографічних показників кровотоку маткових судин у прогнозуванні ефективності циклів екстракорпорального запліднення у пацієнток з аденоміозом // Репродуктивное здоровье женщины. – 2005. – № 4. – C. 147-152.

22. Sudoma I.O., Zadorozhna T.D., Sumenko V.V. Endometrial apoptosis regulators Bcl-2, p53 expression and cytological markers in patients with multiple IVF failures // Human Reproduction: 12-th world congress, Venice, March. – 2005. – P. 197-204.

23. Судома І.О. Електронно-мікроскопічні маркери рецептивності ендометрію у пацієнток з невдалими циклами екстракорпорального запліднення // Збірник робіт науково-практичної конференції Асоціації репродуктивної медицини України (з міжнародною участю) „Актуальні проблеми лікування безплідності”. – Київ, 2003. – С. 8.

24. Судома І.О. Берестовий О.О. Ектопічні та гетеротопічні вагітності після програм ЕКЗ // Збірник наукових праць V конференції асоціації репродуктивної медицини України. – Київ, 2004. – С. 19-21. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, тези підготовлені до друку, підготовлена презентація для доповіді).

25. Sudoma I. The evaluation of pinopode formation in patients with adenomyosis / Abstracts of scientific oral and poster sessions VIII world congress on endometriosis, San-Diego, California, February 24–27, 2002 // Fertility and Sterility. – 2002. – Volume 77 (Supplement 1). – Р. 27.

26. Sudoma I.O. Histological correlations of eutopic and ectopic endometrium in adenomyosis, their relation to infertility // Abstracts of the 17^th Annual meeting of the ESHRE, Lausanne, Switzerland, 2001. – P. 173.

27. Sudoma I., Berestovoy O., Zadoroznaya T., Zukin V. The disturbances of the endometrial receptivity in patients with IVF failure // The forth world congress on controversies in obsetrics gynecology and infertility. Berlin. Germany, April 24-27, 2003. – P. 21. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, тези підготовлені до друку, підготовлена постерна презентація).

28. Патент. Україна (11); 19UA (51) 7 A61B 17/00; (21) 2002075430; (22) 02.07.2002 (24) 15.12.2003 Бюл. № 12. Спосіб прогнозування клінічної вагітності у жінок з генітальним ендометріозом. Автори: Коханевич Є.В., Берестовий О.О., Судома І.О., Зукін В.Д. (Автором підготовлена частина матеріалу, що стосується хворих з аденоміозом та безплідністю, які лікувались методом ЕКЗ).