Анотація до роботи:

Авраменко Т.В. Перинатальна патологія у вагітних, хворих на цукровий діабет (патогенез, клініка, прогнозування, удосконалення системи профілактики та лікування). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Київ, 2005.

Робота присвячена патогенетичному обгрунтуванню і розробці системи прогнозування, профілактики і лікування перинатальної патології при цукровому діабеті. Вперше розроблена концепція про особливості нейро-гормональної і метаболічної адаптації в системі мати-плацента-плід-новонароджений і роль її порушень у розвитку перинатальної патології; визначені фактори, що призводять до перинатальних втрат.

Отримано нові дані про стан систем, що приймають участь у становленні процесів адаптації у матері, плода і новонародженого (гіпофізарно-наднирникової, симпато-адреналової, серотонінергічної, простаноідів, нейропептидів, циклічних нуклеотидів, ендотеліальної та імунологічної), залежно від ступеня тяжкості і компенсації цукрового діабету, наявності і поширеності ангіопатій і приєднання акушерських ускладнень.

Доведена патогенетична роль ендотеліальної дисфункції у виникненні перинатальної патології. Створена математична модель і алгоритми прогнозування перинатальної патології та розроблені принципово нові підходи до лікування хворих на цукровий діабет в період гестації, удосконалена тактика ведення вагітності і пологів. Науково обгрунтована і розроблена поетапна патогенетично орієнтована диференційована система лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів та антенатальної охорони плода при цукровому діабеті у вагітних, показана її ефективність.

У дисертації наведено нове вирішення наукової проблеми, що полягає у теоретичному узагальненні результатів вивчення особливостей нейро-гормональних, метаболічних та імунологічних зрушень в цілісній системі мати-плід-новонароджений при цукровому діабеті у вагітних і на цій основі – патогенетичному обгрунтуванні та розробці диференційованої системи лікувально-профілактичних заходів, нових технологій прогнозування ускладнень і удосконалення тактики ведення вагітності, пологів та антенатальної охорони плода, що буде сприяти зниженню частоти перинатальної патології і смертності.

1. Цукровий діабет у вагітних жінок супроводжується значною кількістю ускладнень вагітності, пологів та суттєвим порушенням стану новонародженої дитини, частота яких залежить від давності захворювання (r = 0,68, р < 0,05), його тяжкості (r = 0,72, р < 0,05), стадії компенсаціїї (r = – 0,76, р < 0,05), наявності діабетасоційованих (судинних) ускладнень (r = 0,81, р < 0,05), ступеня гормонально-метаболічних і імунологічних зрушень в цілісній системі мати-плод-новонароджений.

2. На основі ретроспективного аналізу встановлено закономірності і тенденції змін рівня, динаміки, структури і причин перинатальної патології і перинатальної смертності при цукровому діабеті у вагітних і доведено, що найбільш суттєвий вплив на ці показники мають тяжкість цукрового діабету (при середньому ступені – 50 , при тяжкому – 139 ), рівень його компенсації (27,8 – при компенсації, 324 – при декомпенсації), наявність універсальної ангіопатії (328,1 ), приєднання прееклампсії (177,2 ).

3. У вагітних, хворих на цукровий діабет, знижена секреторна активність -клітин інсулярного апарату і підвищена функція -клітин підшлункової залози, у плода, навпаки, відмічається збільшення секреції інсуліну і зниження рівня глюкагону. При перинатальних втратах незадовго до загибелі плода значно знижується рівень імунореактивного інсуліну і глюкагону в крові матері, у навколоплодових водах і пуповинній крові.

4. При тяжких ступенях цукрового діабету, обтяжених наявністю універсальної ангіопатії, має місце порушення адаптаційних процесів в материнсько-плодовому комплексі, свідченням чого є зміни показників основних систем, що приймають участь у формуванні компенсаторно-пристосувальних реакцій, а саме: гіпофізарно-наднирникової (зниження в крові жінок концентрації АКТГ, пролактину, кортизолу; зростання рівня АКТГ і зменшення кортизолу в навколоплодових водах і пуповинній крові), симпато-адреналової (у вагітної – зменшення загальної кількості катехоламінів, дисбаланс в системі адреналін–норадреналін, активація медіаторної ланки, зниження активності дофамінергічної системи; у плода – підвищення активності адреналового компоненту і рівня дофаміна) та серонінергічної (зниження рівня серотоніну в крові матері і плода).

5. При компенсації і субкомпенсації цукрового діабету має місце компенсаторна активація аденілатциклазної системи у матері і у плода, про що свідчить високий вміст циклічного аденозинмонофосфату; декомпенсація захворювання супроводжується зниженням рівня цАМФ у вагітної і у дитини в результаті порушення резервних можливостей цієї системи. Найбільш низькі показники визначаються у жінок, у яких вагітність закінчилась перинатальними втратами.

6. Рівень нейропептидів (-ендорфіну та метенкефаліну) у вагітних і роділь, хворих на цукровий діабет в стадії компенсації, та у їх плодів підвищений. З наростанням тяжкості захворювання вміст опіоідних пептидів в крові вагітної знижується, а плода, навпаки, збільшується. При тяжкій гіпоксії плода або асфіксії в пологах рівень -ендорфіну та метенкефаліну досягає критичної межі і по типу реакції аутоагресії обумовлює пригнічення функції серцево-судинної та дихальної систем, що може призвести до мертвонародження або ранньої неонатальної загибелі дитини.

7. Цукровому діабету притаманні істотні зрушення в системі ейкозаноідів, глибина яких залежить від тяжкості і компенсації цукрового діабету, наявності та вираженості діабетичних ангіопатій: значне зниження рівня простаноідів депресорної і антиагрегатної дії (ПГЕ₂ у 2 рази, простацикліну у 1,3 рази) і зростання концентрації простаноідів з вазоконстрикторним і агрегантним ефектом (ПГF₂ у 1,5 рази і тромбоксану у 1,6 рази), що призводить до дисбалансу в цій системі, свідченням чого є збільшення співвідношень ПГF₂/ ПГЕ₂ більш ніж у 4 рази та ТхВ₂/ ПГІ₂ більш ніж у 3 рази порівняно з показниками здорових. При тяжких ступенях цукрового діабету в динаміці вагітності значно підвищується питома вага простагландинів вазоконстрикторної дії, що сприяє розвитку судинних ускладнень, тяжкої прееклампсії, порушень матково-плацентарної і плодової гемодинаміки і в результаті – стану плода.

8. У вагітних, хворих на цукровий діабет, має місце виражена ендотеліальна дисфункція, проявом чого є значне зростання в крові концентрації ендотеліну-1 і зниження рівня вазорелаксуючих субстанцій – оксиду азоту і L-аргініну. Доведена патогенетична роль ендотеліальної дисфункції у розвитку перинатальної патології.

9. Універсальна ангіопатія при цукровому діабеті розвивається на фоні вираженої аутоімунної агресії, про що свідчить високий титр антифосфоліпідних антитіл (АФЛА). У хворих з високим рівнем АФЛА значно зростає частота тяжких форм прееклампсії, загрози переривання вагітності, гіпоксії плода, народження дітей в стані асфіксії, синдрому дихальних розладів, порушення мозкового кровообігу, що призводить до збільшення перинатальної захворюваності і смертності. Виражена активація продукції IgM i IgG АФЛА до кардіоліпіну, фосфатидилхоліну і сфінгомієліну у вагітних з цукровим діабетом може бути прогностичною ознакою, що вказує на можливість несприятливого перебігу вагітності і перинатальних втрат.

10. Перцентильний підхід до комплексної оцінки стану фетоплацентарного комплексу дозволяє більш точно визначити ступінь відхилення показників від нормативних. У жінок з тяжким перебігом захворювання відмічається зниження рівня як плодових (естріол нижче 35 рс – перцентильного рівня), так і плацентарних гормональних фракцій (плацентарний лактоген і прогестерон – нижче 20 рс), а також нерівномірне зростання розмірів плода: уповільнення росту з 16-21 тижня гестації (нижче 35 рс) і прискорення їх росту (більше 90 рс) після 26 тижнів вагітності.

Існує тісна залежність між рівнем глікемії вагітної і станом фетоплацентарного комплексу: гіпоглікемія у ІІ, ІІІ триместрах вагітності призводить до зменшення БПР головки, СДЖ і СДГ плода (нижче 25 рс) і зниження рівня плацентарного лактогену (до 10 рс); при наростанні глікемії (вище 12 ммоль/л, глікозольованого гемоглобіну – більше 12 %) медіана цих параметрів підвищується (вище 75 перцентильного рівня).

11. При цукровому діабеті у вагітних суттєво порушується матково-плацентарна та плодова гемодинаміка. З наростанням ступеня тяжкості спочатку змінюється матково-плацентарний кровоток, в подальшому при декомпенсації захворювання, особливо при універсальній ангіопатії, приєднуються порушення і плодової гемодинаміки.

Нульовий або ретроградний (від'ємний) кровоток в аорті плода зі зниженням числових показників судинного опору в басейні середньої мозкової артерії призводить до порушення мозкового кровотоку, вказує на критичний стан плода і можливу його антенатальну загибель.

12. Математично доведено, що існує тісний зв'язок між показниками метаболічно-гормонального гомеостазу вагітної і частотою та тяжкістю перинатальної патології, про що свідчить високий коефіцієнт кореляції між ними. Найбільш суттєво на стан плода і новонародженого впливають ендотеліальна дисфункція (коефіцієнт кореляції для L-аргініну r = – 0,8, оксиду азоту r = – 0,78), зміни в системі ейкозаноідів (для простагландину F2 r = 0,74, простацикліну r = – 0,79 і тромбоксану r = 0,82) та наявність антифосфоліпідного синдрому (IgM АФЛА до кардіоліпіну r = 0,84, IgM АФЛА до фосфадитилхоліну r = 0,72). Побудовані на цій основі алгоритми прогнозування за 18 найбільш інформативними показниками дозволяють прогнозувати можливість перинатальних втрат з точністю 92 %.

13. Включення в комплексну терапію вагітних з цукровим діабетом, крім раціональної інсулінотерапії, засобів, спрямованих на нормалізацію гормонально-метаболічних порушень у материнсько-плодовому комплексі, мембраностабілізуючих препаратів ендотелійпротекторної дії (глутаргін або молсидомін, омега-3-поліненасичені жирні кислоти – епадол і фосфатидилхолінові ліпосоми – ліпін) сприяє відновленню функції клітинних мембран, зменшенню ступеня ендотеліальної дисфункції і дисбалансу в системі простаноідів, покращенню матково-плацентарного і плодового кровотоку, стану гіпофізарно-наднирникової і серотонінергічної системи, а також інсуліно-глюкагонового фону вагітної і плода.

14. Розроблена система лікувально-профілактичних заходів, яка включає індивідуальне прогнозування порушень стану плода та новонародженого, удосконалену тактику ведення вагітності, пологів і спеціалізованої допомоги хворим на цукровий діабет, диференційовану медикаментозну терапію і санаторно-курортну реабілітацію за спеціально створеними програмами, поліпшує перебіг основного захворювання, вагітності і пологів, дозволяє знизити частоту прееклампсії (до 24,2 % проти 42,3 % у групі порівняння), загрози переривання вагітності (9,7та 34,7 % відповідно), гіпоксії плода (9,7 проти 46,2 %), асфіксії новонародженого (22,6 і 67,3 %), перинатальної смертності (32,3 проти 115,5 в групі порівняння), що дає підставу рекомендувати її до широкого впровадження в роботу родопомічних закладів.

Публікації автора:

1. Респираторный дистресс синдром у новорожденных от матерей с сахарным диабетом // Перинатологія та педіатрія. – 2000. - № 3. – С.50-53.

2. Інтенсифікована інсулінотерапія при цукровому діабеті у вагітних // Галицький лікарський вісник. – 2000. - № 1. – С.5-7.

3. Перебіг вагітності, родів, стан плода та новонародженого у жінок з пізнім гестозом, поєднаним з цукровим діабетом типу 1 // Перинатологія та педіатрія. –2000. - № 3. – С.18-20 (співавт.: Солонець М.І., Лапа В.І., Данилків О.О. – Аналіз даних, формулювання висновків).

4. Частота та особливості перебігу пізніх гестозів у вагітних, хворих на цукровий діабет // Перинитологія та педіатрія. – 2000. - № 2. – С.12-13 (співавт.: Солонець М.І., Медведь В.І., Лапа В.І., Данилків О.О. – Аналіз даних, статистична обробка, підготовка до друку).

5. Эндотелийзависимые факторы регуляции сосудистого тонуса у беременных с сахарным диабетом // Буковинський медичний вісник. – 2001. – № 2-3. - С.13-14.

6. Існуюча система спеціалізованої допомоги майбутнім матерям, хворим на цукровий діабет, потребує змін // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2003. – № 7 (1/2). – С 303-304 (співавт.: Медведь В.І., Бикова Л.М., Ісламова О.В. – Збір матеріалу, підготовка до друку).

7. Антифосфоліпідний синдром при цукровому діабеті у вагітних // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2004. - № 4 (9). – С.58-61.

8. Модель прогнозування перинатальних втрат при цукровому діабеті у вагітних // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2004. - № 5 (405). – С. 58-62 (співавт. Коломійченко Т.В. – Збір первинного матеріалу, аналіз даних, формулювання висновків).

9. Особливості матково-плацентарної і плодової гемодинаміки при цукровому діабеті // Перинитологія та педіатрія. – 2004. - № 3. – С.6-9 (співавт. Лук'янова І.С. – Аналіз даних, формулювання висновків, підготовка до друку).

10. Перинатальна смертність при цукровому діабеті // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2004. - № 4 (404). – С.72-76.

11. Прогнозирование перинатальных потерь у беременных, страдающих сахарным диабетом по показателям фетоплацентарного комплекса // Здоровье женщины. – 2004. – № 3 (19). – С.53-55 (співавт. Коломийченко Т.В. – Збір первинного матеріалу, аналіз даних, формулювання висновків).

12. Система перинатальної охорони плода і новонародженого при цукровому діабеті у вагітних // Перинатологія та педіатрія. – 2004. - № 4. – С.12-14.

13. Роль эндотелиальной дисфункции в возникновении перинатальной патологии у беременных, больных сахарным диабетом // Репродуктивное здоровье женщины. – 2004. - № 3 (19). – С.32-34.

14. Генетическая гетерогенность диабета // Ультразвуковая перинатальная диагностика. - 2005. - № 18. – С.8-20 (співавт.: Гречанина Е.Я., Снарская М.В. – Аналіз даних, підготовка до друку).

15. Функціональний стан аденілатциклазної системи при цукровому діабеті у вагітних // Запорожский медицинский журнал. - № 1 (28). – 2005. – С.44-46.

16. Гормональна дисфункція плаценти як причина порушення стану новонародженого при цукровому діабеті // Здоровье женщины. - № 1 (21). – 2005. – С.44-46 (співавт. Коломійченко Т.В. – основна ідея, збір первинного матеріалу, формулювання висновків).

17. Особливості стану системи опіоідних пептидів у вагітних, хворих на цукровий діабет // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. - № 1. – С. 68-70.

18. Аналіз причин перинатальних втрат при цукровому діабеті з урахуванням методу розродження // Збірник наукових праць Асоціації акушерів гінекологів України. – Сімферополь, 1998. – С.4-5.

19. Гликозилированный гемоглобин как биохимический маркер для прогноза развития позднего гестоза у беременных с сахарным диабетом типа 1 // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Абрис, 2000. – С.217-219.

20. Иммунный статус беременных с сахарным диабетом в зависимости от выраженности ангиопатий // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць, Київ-Луганськ. – 2000. - № 4. – С.270-275 (співавт. Исламова Е.В. – Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку).

21. Использование -3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении сочетанного позднего гестоза // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів. – К.: Абрис, 2000. – С.212-215 (співавт.: Медведь В.І., Солонец Н.И., Исламова Е.В., Лапа В.И. – Збір матеріалу, аналіз даних).

22. Клинические особенности беременности при сахарном диабете // Збірник наукових праць "Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики", Київ-Луганськ. – 2000. - № 4. – С.5-10.

23. Особенности родоразрешения женщин с сахарным диабетом // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2003. – Вип. 12, кн. 1. - С.733-741.

24. Патогенетичне обгрунтування і перспективи застосування хофітолу при цукровому діабеті у вагітних // Вісник наукових досліджень. – 2003. – № 1. – С.46-47 (співавт.: Медведь В.І., Бикова Л.М., Данилків О.О., Наконечна І.В. – Збір матеріалу, аналіз даних, підготовка до друку).

25. Принципи організації лікувальної допомоги жінкам з цукровим діабетом // Вісник наукових досліджень. – 2003. – № 1. - С.42-44.

26. Особливості гормонально-метаболічних процесів в організмі вагітних з цукровим діабетом та їх вплив на стан плода і новонародженого // Вісник наукових досліджень, Тернопіль. – 2004. – № 2. - С.114-116.

27. Особливості перебігу вагітності і пологів у жінок з цукровим діабетом в залежності від рівня антифосфоліпідних антитіл // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2004. – Вип. 13, кн. 1. - С.401-405.

28. Роль серотонінергічної системи в ставленні адаптаційних реакцій у вагітних з цукровим діабетом // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2004. – С.378-381.

29. Сахарный диабет беременных // Доктор. – 2003. - № 4. – С.23-26 (співавт. Медведь В.И. – Аналіз даних, підготовка до друку).

30. Патент 53847 А, МПК 7 А61В10/10. Спосіб прогнозування пізнього гестозу та ступеня його тяжкості у вагітних, хворих на цукровий діабет / Медведь В.І., Солонець М.І., Авраменко Т.В.; Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. - № 2001107090; Заявл. 18.10.2001; Опубл. 17.02.2003. Бюл. № 2. – 2 с.

31. Патент 70046 А, МПК 7 А61К33/00. Спосіб диференційованої профілактики пізнього гестозу у вагітних з цукровим діабетом / Медведь В.І., Солонець М.І., Авраменко Т.В.; Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. - № 20031212239; Заявл. 24.12.2003; Опубл. 15.09.2004. Бюл. № 9. – 2 с.