Анотація до роботи:

Шевцов І.І. Похідні 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти – потенційні регулятори сечовидільної функції нирок почек. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05. – фармакологія. Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2006.

Робота присвячена пошуку потенційних діуретиків в ряду похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти та вивченню механізмів сечогінної дії етилового ефіру, умовно названого „гліоксирен”, який на етапі скринингу проявив найбільш виразну діуретичну дію та найменшу токсичність. Встановлена залежність «структура-діуретична дія-активність»: чим більша величина n (кількість метильних або пропіленових груп), тим вища діуретична дія. У гліоксирену виявлено супутні види активності, а саме антиоксидантну, антигіпоксичну, антиексудативну та антимікробну. За умов курсового (7 днів) застосування гліоксирену у щурів в дозі 37,1 мг/кг достовірно посилюється спонтанний діурез у 2,93 рази, достовірно збільшується екскреція іонів натрію в 3,57 рази, іонів калію – достовірно зростає в 2,91 рази. Активний діуретичний ефект гліоксирену утримується з 1-ї до 5-ї доби його введення включно. Механізми діуретичної дії гліоксирену пов’язані з тим, що він є агоністом ниркових рецепторів дофаміну, пригнічує секрецію альдостерону та активує синтез натрійуретичного гормону. Введення гліоксирену в дозі 37,1 мг/кг виявляє виразний лікувальний ефект при терапії експериментального хронічного гломерулонефри-ту внаслідок пригнічення запальної ексудації, виразної антиоксидантної та антирадикальної дії, протимікробної активності і дезінтоксикації через активацію діурезу.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що визначається експериментальним обґрунтуванням доцільності застосування гліоксирену як діуретика з такими супутніми ефектами, як антиоксидантний, антигіпоксичний, протимікробний та антиексудативний в медичній практиці.

1. Визначена гостра токсичність 23 нових похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, яка знаходиться в діапазоні 400-3583 мг/кг маси тіла тварини, що дозволяє віднести їх до малотоксичних і практично нетоксичних речовин, тобто V і VІ класу токсичності згідно класифікації К.К. Сидорова.

2. Встановлена залежність «структура-діуретична дія-активність» в ряду похідних 2-оксоін-долін-3-гліоксилової кислоти, яка залежить від величини n (кількість метильних або пропіленових груп) та природи радикалу R: чим більше величина n, тим вище діуретична дія.

3. У відібраної за найбільш виразною діуретичною активністю сполуки – ефіру 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, умовно названої «гліоксирен» (сечогінна дія перевищує дію рефренс-препарату гіпотіазиду в 1,6 рази, р<0,05), визначено середню ефективну дозу, яка при внутрішньошлунковому введенні щурам дорівнює 37,1 мг/кг.

4. ЛД₅₀ при внутрішньоочеревинному введенні мишам і щурам гліоксирену дорівнює 3583 мг/кг і 2750 мг/кг відповідно. ЛД₅₀ за умов внутрішньошлункового введення > 4500 мг/кг.

5. Встановлений дозозалежний діуретичний ефект гліоксирену: вірогідне зростання сечовиділення починається з дози 20 мг/кг, досягає максимуму в дозі 40 мг/кг; при подальшому підвищенні дози сечогінна дія гліоксирену не зростає.

6. За умов курсового застосування гліоксирену у щурів в дозі ЕД₅₀ (37,1 мг/кг) спонтанний діурез достовірно посилюється у 2,9 рази, екскреція іонів натрію достовірно збільшується в 3,6 рази, іонів калію – достовірно зростає в 2,9 раза. Після відміни гліоксирену діуретичний ефект зберігається з першої до п’ятої доби включно.

7. Механізми діуретичної дії гліоксирену обумовлені, очевидно, тим, що гліоксирен є агоністом ниркових рецепторів дофаміну, підвищує клубочкову фільтрацію в 2,4 рази, пригнічує секрецію альдостерону, попереджує антидіуретичні ефекти мінералокортикоїдів: при сумісному використанні з спіронолактоном гліоксирен достовірно підвищує натрійурез в 3,3 рази і збільшує калійурез у 1,9 рази, активує волюморегуляторну функцію нирок, підвищує натрійуретичну активність плазми крові у 1,8-2,2 рази.

8. У гліоксирену виявлені супутні види фармакологічної активності, а саме антиоксидантний (при дослідженнях in vitro субстанція за антирадикальними властивостями не поступається кверцетину і перевищує дибунол), антигіпоксичний (на моделі гострої гіпоксичної гіпоксії тривалість життя тварин під впливом гліоксирену збільшується в 1,13 рази в порівнянні з мексидолом), антиексудативний (на моделі карагенінового набряку активність гліоксирену наближається до показника рефренс-препарату вольтарену, поступаючись йому на 22,7%, р<0,05), та антимікробний (при дослідженнях in vitro за бактеріостатичною дією на S. aureus, E. coli та B. subtilis гліоксирен перевищує рефренс-препарат диметилсульфоксид у 2 рази). Ефективність гліоксирену підтверджена при лікуванні експериментального хронічного гломерулонефриту.

9. В хронічному експерименті гліоксирен, застосований внутрішньошлунково в дозах ЕД₅₀ (37,1 мг/кг), 5 ЕД₅₀ і 10 ЕД₅₀ протягом 3-х місяців, не справляв негативного впливу на діяльність серцево-судинної системи, функціональний стан печінки та нирок, не змінював морфологічний склад периферичної крові.

Публікації автора:

1. Пошук серед похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти сполук з діуретичною дією / Шевцов І.І., Березнякова М.Є., Торянік Е.Л., Болотов В.В., Колісник С.В. // Клінічна та експериментальна патологія. – 2005. – Т.ІV, №3. – С.95-97. (Внесок дисертанта – особисто проведено експериментальне дослідження, обробка отриманих результатів, їх оцінка, підготовлено матеріал до друку).

2. Порівняльна оцінка антигіпоксичної активності аміду і ефіру в ряду нових похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти / Шевцов І.І., Торянік Е.Л., Березняков В.І., Колісник С.В. // Клінічна та експериментальна патологія. – 2005. – Т. ІV, №4. – С.83-85. (Внесок дисертанта –проведено статистичну обробку, підготовлено матеріал до друку).

3. Вплив ефіру – нового похідного 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти на видільну функцію нирок після водного і сольового навантаження / Шевцов І.І., Торянік Е.Л., Березнякова М.Є., Колісник С.В., Болотов В.В. // Одеський медичний журнал. – 2005. - №5(91). – С.34-35. (Внесок дисертанта – проведено експериментальне дослідження, розрахунок і аналіз отриманих даних, підготовлено матеріал до друку).

4. Антиоксидантна активність нового похідного 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти / Березнякова М.Є., Торянік Е.Л., Шевцов І.І., Болотов В.В., Колісник С.В. // Проблеми екології та медицини. – 2005. – Т.9, №3-4. – С.14-16. (Внесок дисертанта – особисто проведено експериментальне дослідження, обробка отриманих результатів, їх оцінка, підготовлено матеріал до друку).

5. Фармакологічна дія аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти / Торянік Е.Л., Березнякова М.Є., Шевцов І.І., Болотов В.В., Колісник С.В. // Проблеми екології та медицини. – 2005. – Т.9, № 5-6. – С.6-7. (Внесок дисертанта – проведено обробка отриманих результатів, їх оцінка, технологічне оформлення роботи, підготовлено матеріал до друку).

6. Зв’язок «структура-дія-активність» в ряду похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти / Шевцов І.І., Березняков В.І., Торянік Е.Л., Колісник С.В. // Медична хімія. – 2006. - №1. – С.12-15. (Внесок дисертанта – обробка отриманих результатів, їх оцінка, підготовлено матеріал до друку).

7. Шевцов І.І., Березнякова А.І. Антиексудативна дія етилового ефіру 2-оксоіндолін-3-гліоксилоіл-амінокапронової кислоти в умовах експериментального інфекційно-алергічного гломерулонефриту //Праці міжнар. науково-практ. конф. «Розвиток наукових досліджень’2005». – Полтава, 2005. – С.82. (Внесок дисертанта – проведення експериментальних досліджень, обробка отриманих результатів, їх оцінка, підготовлено матеріал до друку).

8. Поиск веществ, влияющих на мочевыделительную функцию почек, среди производных 2-оксоиндолов / Березнякова М.Е., Торяник Э.Л., Болотов В.В, Шевцов И.И., Колесник С.В. // Мат. V Всеукр. науково-практ. конф. «Клінічна фармація в Україні». – Харків, 2004. – С.83 (Внесок дисертанта – проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів, технічне оформлення роботи).

9. Гостра токсичність похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти / Шевцов І.І., Торянік Е.Л., Колісник С.В., Березнякова М.Є., Болотов В.В. //Праці VІ Національного з’їзду фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України». – Харків, 2005. – С.62. (Внесок дисертанта – проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів, технічне оформлення роботи)

10. Шевцов І.І. Діуретична та антиоксидантна активність нового похідного 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти при лікуванні токсикоалергічного гломерулонефриту та синдрому тривалого роздавлювання // Мат. V Всеукр. науково-практ. конф. молодих вчених і спеціалістів «Від фундаментальних досліджень до медичної практики». – Харків, 2005. – С.188.

11. Шевцов І.І., Березнякова М.Є., Торянік Е.Л. Діуретична активність серед нових похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти // Праці міжнар. науково-практ. конф. «Наукові дослідження – теорія та експеримент’2005». – Полтава, 2005. – С.83-85. (Внесок дисертанта – проведення експериментальних досліджень, обробка отриманих результатів, їх оцінка, підготовлено матеріал до друку).

12. Шевцов І.І. Вплив багаторазового введення етилового ефіру 2-оксоіндолін-3-гліоксилоіл-амінокапронової кислоти на діурез у щурів // Збірка праць ІІІ Міжнар. конгр. «Ліки та життя». – Київ, 2006. – С.19-20.

13. Шевцов І.І., Березняков В.І. Вплив етилового ефіру 2-оксоіндолін-3-гліоксилоіл-амінокапро-нової кислоти на натрійуретичну активність плазми крові у щурів // Мат. Х міжнар. мед. конгресу студентів і молодих учених. – Тернопіль, 2006. – С.22-23. (Внесок дисертанта –проведення експериментальних досліджень, обробка отриманих результатів, їх оцінка, технічне оформлення роботи).

14. Шевцов І.І., Березняков В.І. Зміни екскреторної функції нирок під впливом нового ефіру похідного 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти в умовах блокади синтезу простагландинів // Мат. ІІІ Міжнар. медико-фармац. конф. студентів і молодих вчених. – Чернівці, 2006. – С.42-43 (Внесок дисертанта – обробка отриманих результатів, їх оцінка, підготовлено матеріал до друку).

15. Шевцов І.І., Торянік Е.Л. Антимікробна активність нових похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти // Сборник работ 68 итоговой науч.-практ. конф. молодых ученых «Актуальные проблемы клинической, экспериментальной, профилактической медицины и стоматологии». – Донецк, 2006. – С.32-33. (Внесок дисертанта – проведення досліджень, обробка отриманих результатів, їх оцінка, підготовлено матеріал до друку).

16. Шевцов І.І., Торянік Е.Л. Антигіпоксична активність нових похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти у різних вікових групах //Праці наук. конф. молодих учених «Актуальні проблеми геронтології та геріатрії», присвяч. пам. акад. В.В. Фролькіса.– Київ, 2006. – С.21-22. (Внесок дисертанта – проведення експериментальних досліджень, обробка отриманих результатів, їх оцінка, підготовлено матеріал до друку).

17. Шевцов І.І., Березнякова А.І. Вплив ефіру – нового похідного 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти на органи та системи щурів в умовах хронічного експерименту // Мат. конф. «Лекарства-человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств» – Харків, 2006. – С. 131-132. (Внесок дисертанта – проведення експериментальних досліджень, статистичне опрацювання результатів).